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CAR 细胞疗法：破解自身免疫性疾病的 “免疫纠错” 新路径

news 2025/9/21 10:52:11

自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症）的核心矛盾，在于免疫系统 “敌我不分”—— 本应保护健康组织的免疫细胞，错误攻击自身细胞与组织，而产生自身抗体的自身反应性 B 细胞、过度活化的自身反应性 T 细胞，是驱动疾病进展的关键 “元凶”。传统治疗（如糖皮质激素、免疫抑制剂）虽能缓解症状，却需长期使用且易引发感染、器官损伤等副作用，难以从根本上 “纠正” 免疫紊乱。

嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法的出现，为自身免疫病治疗带来了 “精准免疫调节” 的新思路 —— 通过改造免疫细胞，使其像 “靶向导弹” 一样，特异性清除致病免疫细胞或抑制异常免疫反应，同时最大限度保留正常免疫功能。目前，针对自身免疫病的 CAR 细胞疗法已发展出四大类核心技术，分别对应不同致病机制，展现出差异化的应用潜力。

一、CAR-T：非特异性 B 细胞耗竭，直击 “自身抗体源头”

在多数自身免疫病中，自身抗体（如系统性红斑狼疮的抗核抗体、类风湿关节炎的抗环瓜氨酸肽抗体）是导致组织损伤的直接因素，而产生这些抗体的 B 细胞（包括浆细胞、记忆 B 细胞），成为 CAR-T 疗法的核心靶点。

目前临床研究中，CAR-T 主要通过靶向CD19或BCMA实现 “广谱 B 细胞耗竭”：

CD19 靶向 CAR-T：CD19 是 B 细胞表面的特异性标志物，从早期 B 细胞到成熟 B 细胞均表达。通过 CD19 CAR-T 清除体内大部分 B 细胞，可从源头减少自身抗体产生，已在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎的早期临床试验中显示效果 —— 例如，部分难治性系统性红斑狼疮患者接受 CD19 CAR-T 治疗后，自身抗体水平显著下降，皮疹、关节痛等症状持续缓解 6 个月以上；
BCMA 靶向 CAR-T：BCMA 主要表达于浆细胞（产生抗体的终末 B 细胞），针对 BCMA 的 CAR-T 可精准清除浆细胞，尤其适合以 “高滴度自身抗体” 为特征的疾病（如重症肌无力、干燥综合征），且对未成熟 B 细胞影响较小，可减少长期免疫缺陷风险。

这类疗法的优势是 “快速起效、疗效持久”，但局限在于 “非特异性耗竭”—— 正常 B 细胞也会被清除，可能导致短期体液免疫缺陷（如感染风险升高），需在治疗后监测免疫功能，必要时补充免疫球蛋白。

二、CAAR-T：选择性杀伤致病细胞，兼顾疗效与安全性

为解决 CAR-T “广谱耗竭正常 B 细胞” 的问题，研究者开发了嵌合自身抗体受体 T 细胞（CAAR-T），其核心设计是 “精准识别携带特定自身抗体的免疫细胞”，仅清除致病细胞，不影响正常 B 细胞。

CAAR-T 的作用机制类似 “抗原 - 抗体匹配”：在 CAR 的抗原结合域，引入能特异性结合 “自身抗体” 的抗原（如针对抗核抗体的 CAAR-T，其结合域为核小体抗原；针对抗胰岛素抗体的 CAAR-T，结合域为胰岛素分子）。当 CAAR-T 遇到表面携带这些自身抗体的 B 细胞或浆细胞时，会通过 CAAR 激活 T 细胞杀伤信号，特异性清除该细胞；而正常 B 细胞因不携带目标自身抗体，可完好保留。

目前，针对系统性红斑狼疮的 CAAR-T 已在动物模型中验证效果 —— 治疗后小鼠的抗核抗体水平下降 90% 以上，肾脏炎症（狼疮肾炎）显著减轻，且正常 B 细胞数量未受影响，体液免疫功能保持正常。这类疗法的关键优势是 “特异性更高、副作用更小”，有望成为自身免疫病治疗的 “精准方案”，但目前仍处于临床前或早期临床试验阶段，需进一步验证人体安全性与长期疗效。

三、CAR-Treg：利用 “免疫调节” 而非杀伤，重建免疫耐受

与 CAR-T/CAAR-T 的 “杀伤逻辑” 不同，嵌合抗原受体调节 T 细胞（CAR-Treg） 走的是 “免疫调节路线”—— 通过改造具有免疫抑制功能的调节性 T 细胞（Treg），使其定向迁移至病变部位，抑制自身反应性 T 细胞的活化与增殖，从根本上重建免疫耐受。

Treg 细胞的天然功能是分泌 IL-10、TGF-β 等抗炎细胞因子，抑制过度免疫反应；而 CAR 的改造（如靶向自身免疫病病变部位的特异性抗原，如多发性硬化症中的髓鞘碱性蛋白抗原、1 型糖尿病中的胰岛 β 细胞抗原），可让 CAR-Treg 精准定位到炎症组织，集中发挥调节作用。例如：

在多发性硬化症模型中，靶向髓鞘碱性蛋白的 CAR-Treg 可迁移至中枢神经系统（病灶部位），抑制自身反应性 T 细胞对髓鞘的攻击，减少神经损伤，且能长期维持免疫耐受，避免疾病复发；
在 1 型糖尿病模型中，靶向胰岛 β 细胞抗原的 CAR-Treg 可保护胰岛 β 细胞不被自身免疫细胞破坏，维持胰岛素分泌功能。

CAR-Treg 的最大优势是 “无杀伤相关副作用”—— 不清除任何免疫细胞，仅调节免疫反应强度，因此感染、免疫缺陷等风险远低于 CAR-T/CAAR-T，尤其适合需长期治疗的慢性自身免疫病。但目前面临的挑战是 “CAR-Treg 的体外扩增与稳定性”—— 如何在体外大量培养活性稳定的 CAR-Treg，避免其在体内分化为效应 T 细胞（失去调节功能），仍是研究重点。

四、CAR-NK/CAAR-NK：提升安全性与可及性，拓展治疗场景

无论是 CAR-T 还是 CAAR-T，均依赖患者自体 T 细胞，存在 “细胞来源有限、制备周期长、成本高” 的问题；且自体 T 细胞可能因患者长期免疫抑制（如接受过免疫抑制剂治疗）而活性不足。为此，嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK） 与CAAR-NK应运而生，凭借 “异体来源、无 GVHD 风险、可现货供应” 的优势，显著提升了疗法的可及性与安全性。

NK 细胞的天然优势是 “无需抗原致敏即可杀伤异常细胞”，且异体 NK 细胞输注不会引发移植物抗宿主病（GVHD）—— 这意味着可提前制备 “通用型 CAR-NK”，患者无需等待自体细胞制备，可即时接受治疗，大幅缩短治疗周期、降低成本。

目前，针对自身免疫病的 CAR-NK/CAAR-NK 研究主要聚焦两个方向：

CAR-NK 靶向 CD19/BCMA：类似 CAR-T，用于耗竭自身反应性 B 细胞，已在类风湿关节炎的体外实验中显示 —— 异体 CD19 CAR-NK 可高效清除患者体内的自身反应性 B 细胞，且对正常 B 细胞的耗竭程度低于 CAR-T；
CAAR-NK 靶向自身抗体：结合 CAAR 的特异性与 NK 细胞的安全性，例如针对抗磷脂抗体综合征的 CAAR-NK，可特异性清除携带抗磷脂抗体的浆细胞，动物实验中已实现 “自身抗体清除、血栓风险降低” 的效果，且无明显毒副作用。

这类疗法的核心价值是 “可及性高、安全性好”，尤其适合自体 T 细胞质量差（如老年患者、长期接受免疫抑制治疗的患者）或急需治疗的患者，但目前仍需解决 “NK 细胞在体内的持久性不足” 问题 ——NK 细胞的体内存活时间通常短于 T 细胞，可能影响长期疗效，需通过细胞因子修饰（如共表达 IL-15）延长其存活时间。