【AI4S】基于分子图像与分子描述符的药物筛选预测模型

在药物发现阶段，需要开展多种毒性和药代动力学评估作为筛选实验。目前，为减少动物实验的使用及降低研发成本，人们迫切希望开发基于定量构效关系分析的高性能预测模型。为此，我们选取了半数致死剂量（LD50）、血脑屏障穿透性（BBBP）以及清除率（CL）这三项评价指标，并利用636至11,886个化合物构建了针对每项指标的预测模型。首先，我们采用DeepSnap深度学习（DL）方法，以化合物的图像特征构建预测模型。结果显示，该方法对LD50、BBBP和CL途径的预测曲线下面积（AUC）和平衡准确率（BAC）分别达到0.887和0.818、0.893和0.824，以及0.883和0.763。随后，我们利用Molecular Operating Environment、alvaDesc和ADMET Predictor计算了化合物的分子描述符（MDs），并基于这些MDs，通过DataRobot平台构建了相应的预测模型。结果表明，该方法对LD50、BBBP和CL途径的AUC和BAC分别达到0.931和0.805、0.919和0.849，以及0.900和0.807。

论文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37841172/

在本研究中，我们进一步整合了DeepSnap-DL方法与基于MD的方法，构建了集成模型。通过计算两种方法预测概率的平均值，我们得到了一组性能更优的集成模型，其对LD50、BBBP和CL途径的AUC和BAC分别达到0.942和0.842、0.936和0.853，以及0.908和0.832，显示出优于单一方法的综合预测能力。此外，我们还构建了共识模型，仅纳入两种方法结果一致的化合物进行建模。结果显示，这些共识模型对LD50、BBBP和CL途径的BAC分别高达0.916、0.918和0.847，明显高于对应的集成模型，表明其预测性能全面超越了集成模型。综上所述，结合DeepSnap-DL方法与基于MD的方法所构建的预测模型，在LD50、BBBP和CL途径等药物筛选目标上均表现出优异的预测性能。因此，这一方法有望加速药物发现进程，广泛应用于各类药物研发的筛选环节。

引言

为了减少动物实验的使用及研发成本，近年来，基于定量构效关系（QSAR）分析的预测模型已在药物发现阶段得到积极应用。QSAR分析是一种以化合物的分子描述符（MDs）和指纹等特征为基础的方法，目前已成功应用于支持向量机、随机森林、人工神经网络、k近邻法、XGBoost以及深度学习（DL）等多种算法中。在药物发现阶段，QSAR分析主要用于预测药物的药理活性、药代动力学参数及毒性参数。此前，已有多个基于QSAR分析的预测模型被报道，分别针对与毒性相关的参数，如人Ether-a-go-go相关基因的抑制作用和半数致死剂量（LD50），以及与药代动力学相关的参数，包括代谢稳定性、蛋白结合率、血细胞分布、膜通透性、清除率（CL）及其具体清除途径等。因此，这些预测模型已被多家制药公司广泛用于虚拟筛选，以缩小候选化合物范围，并为后续实验提供优先级排序。

目前，针对多种毒性参数和药代动力学参数，已有多项预测模型问世。然而，对于某些特定靶点，这些模型的预测性能显然仍显不足。为此，为提升LD50等靶点的预测效果，有研究者提出了一种共识模型，该模型整合了由35家不同机构构建的多种预测模型。此外，李等人还提出了一种新方法，即利用化合物的多重特征（指纹与MDs）、多种算法（支持向量机、随机森林、k近邻法及XGBoost）以及不同类型的评价指标（回归、多分类和二分类），共同构建预测模型。不过，上述方法往往需要针对单一评估目标分别选用35种或更多不同的预测模型，并且还需根据具体评估任务逐一挑选描述符和算法，这无疑耗费了大量精力来建立模型。因此，当面临多个预测目标且需随着新数据的不断积累而频繁更新模型时，这些方法在药物发现阶段的实际应用难度较大。由此可见，亟需开发出易于适用于多种评估任务、且能有效提升预测性能的新方法。

近期开发了一种名为DeepSnap-DL的深度学习方法，该方法通过将化合物的图像作为特征输入，构建高效的预测模型。研究表明，相较于传统机器学习方法，这一创新方法在预测药物靶点的毒性参数方面表现出更优异的性能，例如对组成型雄烷受体和芳烃受体的活性、线粒体膜电位以及清除率（CL）等指标的预测效果显著优于后者。尤其值得一提的是，在这些毒性参数中，研究团队还提出了一种创新策略，即将DeepSnap-DL方法与基于分子描述符（MD）的传统方法相结合，进一步提升了CL分类模型的预测精度。不过，目前这种方法的应用仍局限于CL参数的分析领域。

基于此，本研究旨在探索如何利用DeepSnap-DL方法与MD-based方法相结合，进一步提升各类分类模型的预测性能，以满足药物发现阶段的多样化评估需求。为此，我们选取了LD50作为毒性评估指标，并以血脑屏障穿透性（BBBP）和CL通路作为药代动力学评估指标，所用数据均来自公开数据库。其中，LD50定义为能使50%实验动物死亡的化合物剂量；由于作用于中枢神经系统的药物必须能够透过血脑屏障，因此其BBBP值通常要求较高。另一方面，CL通路主要涉及药物的排泄途径，可分为肝代谢和肾消除两大类。在预测人体CL通路时，选择合适的预测方法至关重要。值得注意的是，这些关键参数均可通过动物实验进行验证，但此类实验成本高昂且耗时较长，难以快速获得实验结果。因此，在化合物合成前，借助QSAR分析提前预测这些参数显得尤为必要。基于以上背景，本研究将在药物发现过程中，首次尝试将DeepSnap-DL方法与MD-based方法有机结合，以期显著提升上述评估指标的预测性能。

方法

通过综合应用多种数据处理和算法，作者构建了用于预测 LD50、BBBP 和 CL 途径的高效模型。

数据集的筛选和处理

为了构建 LD50 的预测模型，作者选择了基于 Mansouri 等人报告的「毒性很强」的数据集。与此同时，BBBP 和 CL 途径的数据集也经过了严格的筛选和处理。所有数据都被有目的地排序，并在 4:1 的比例下随机分成训练和测试集。

计算分子描述符（MDs）

在化合物的结构数据中，含有抗衡离子和水分子的化合物已通过使用Molecular Operating Environment (MOE) 2019.01版（日本东京MOLSIS公司）处理去除杂质盐类后，从数据集中移除。随后，研究团队应用RDKit软件，基于先前报道中的方法（35），分别以MMFF力场为依据，对每种化合物的LD50、BBBP及CL通路相关三维（3D）结构进行了优化。此外，MOE、alvaDesc（2.0.2，意大利莱科Alvascience srl公司）以及ADMET Predictor（9.5.0.16，美国加利福尼亚州兰卡斯特SimulationsPlus公司）也被用于计算分子描述符（MDs）。值得注意的是，在生成MDs时，ADMET Predictor会自动剔除所有字符串类型的描述符。最终，共有6554个描述符被选中，以供后续分析使用。

数据集划分为训练集与测试集，并通过化学空间分析进行验证

由于先前报告中已指定了LD50的训练集和测试集，因此本研究沿用了同一份来自先前报告的数据集。**在采用分层随机抽样法后，BBBP和CL通路的化合物被随机划分为训练集与测试集，比例为4:1。**此外，我们还利用JMP Pro软件14.3.0版（SAS Institute Inc., 北卡罗来纳州卡里市）中的主成分分析（PCA），选取了11个分子参数，以探讨模型的应用域。（20）本研究中评估的参数包括：分子量、Slog P值（辛醇/水分配系数的对数值）、拓扑极性表面积、h_logD值（pH=7时的辛醇/水分配系数）、h_pKa值（pH=7时的酸度）、h_pKb值（pH=7时的碱度）、a_acc值（氢键受体原子数）、a_aro值（芳香族原子数）、a_don值（氢键供体原子数）、b_ar值（芳香键数）以及b_rotN值（可旋转键数）。最终，我们计算出了三个主成分（PC1～PC3）。

DeepSnap

本研究使用了Java查看器软件Jmol，将三维化学结构以不同颜色的3D球棍模型呈现出来（图S1）。（14,16,17,36−39）在本研究中，这些三维化学结构被自动捕捉为三个轴（x轴、y轴和z轴）各145°视角下的快照。此外，用于DeepSnap展示过程的其他参数如下：图像像素尺寸为256×256（RGB），每SDF文件包含100个分子，缩放因子设置为100%，原子大小设定为范德华半径的23%，键半径为15 mÅ，最小键距为0.4 Å，键容差为0.8。值得注意的是，在根据目标变量对训练数据集进行排序后，这些数据集被随机划分为DeepSnap（训练）集与DeepSnap（验证）集，其比例为3:1，分别适用于BBBP、LD50及CL通路的研究。而DeepSnap-DL的数据集则包括DeepSnap（训练）、DeepSnap（验证）以及测试集三部分（图S2）。

DeepLearning

DeepSnap生成的二维图像快照被保存为PNG文件，并通过NVIDIA DL GPU训练系统（DIGITS）6.0.0版本软件，在配备四块Tesla-V100显卡（每块32 GB）的系统上进行了尺寸调整。我们采用预先训练好的深度学习模型Caffe，在Ubuntu 16.04LTS操作系统上，快速完成高精度卷积神经网络（CNN）的训练与微调。其中，深度CNN架构采用了GoogLeNet，优化则使用了Adam算法。在DeepSnap-DL方法中，预测模型基于DeepSnap训练数据集构建，训练过程涵盖15至300个Epoch，每个Epoch设置一个快照间隔和一个验证间隔；同时，每次训练均采用单一随机种子，学习率范围为10⁻⁷至10⁻³，批量大小、批处理累积策略、学习率调度策略、步长及Gamma参数均默认启用。DeepSnap验证数据集中的最低损失值，即为DeepSnap验证数据集与对应标注数据集结果的误差率，这一条件被用于测试集预测的评估。此外，利用DeepSnap-DL方法，针对以不同角度（X、Y、Z轴）捕捉的单个分子图像，分别计算出具有最低损失值（DeepSnap验证）条件下的概率。最终，所有预测值的中位数被用作目标分子的代表性数值。为了构建包含随机种子值为2至4的预测模型，研究团队还依据随机种子值为1时所确定的学习率与Epoch数，进一步完成了模型的搭建。

基于MD构建预测模型

模型构建与分析工作于2022年5月20日至2022年11月2日期间，采用DataRobot（SaaS，DataRobot，日本东京）平台进行。如前所述，DataRobot自动开展了包含多种算法选择及数据预处理技术的建模竞赛。（41,42）研究中实施了五折交叉验证，其他实验条件则按先前描述执行。（15）在依据内部验证的Logloss评分筛选出最佳模型后，我们利用排列重要性方法，从6554个候选MD中遴选出100个关键MD。随后，根据验证结果最终确定了14种建模算法，并构建了共计42个模型（表S7）。在完成内部验证的Logloss评分计算后，我们使用全部训练数据构建了表现最优的模型。该最终模型被用于评估测试集的预测性能（图2）。

图2. LD50、BBBP及CL通路建模流程图。训练数据集被用于构建预测模型，分别采用DataRobot的基于MD的方法和DeepSnap-DL方法。随后，通过整合MD方法与DeepSnap-DL方法，建立了集成模型和共识模型。各预测模型的评估指标均基于测试集计算得出。LD50，半数致死剂量；BBBP，血脑屏障穿透性；CL，清除率；DL，深度学习。

本研究探讨了DeepSnap-DL方法与基于MD的方法的联合应用。在第一种方法中，将两种方法获得的预测概率进行平均，并将该值作为新预测模型（集成模型，图2）的预测概率；而在第二种方法中，则采用两种方法一致的结果（共识模型，图2）。

模型综合与评估

通过 DataRobot进行模型构建和分析，作者实施了五折交叉验证，并根据内部验证的 logloss 分数选定了最终的算法。作者还研究了深度学习和基于 MD 的方法的综合应用，包括平均预测概率和达成共识的模型。

通过应用多种评估指标如 AUC、ACC、BAC 等，作者精细地评估了每个模型在预测 LD50、BBBP 和 CL 途径方面的性能。最优的截断值是通过应用 Youden 指数来确定的。

结果

通过集成和共识模型，DeepSnap-DL 和 MD-based 方法能有效提高化学物质预测的准确度。

数据分离和化学空间分析

为了确认化合物分离的准确性，作者使用主成分分析（PCA）对 LD50、BBBP 和 CL 路径的数据集进行了验证。PCA 能有效揭示应用领域，这一点已由之前的研究证明。不同数据集在主成分的方差上表现出一致性，从而有效地将化合物分离为训练和测试数据集。

DeepSnap-DL 模型构建

在药物发现的筛选中，DeepSnap-DL 方法从多个角度进行了研究。本研究使用了五个学习率和五个最大迭代次数来构建模型。最终模型的选择基于曲线下面积（AUC）的最高值，从而确保预测的精准性。

MD-based 方法和模型

根据内部验证的 logloss 结果，作者从 6554 个 MDs 中选出了 100 个，用于构建最终的预测模型。不同的算法被选为每个模型的基础，而测试数据集的评估指标进一步证实了这一方法的有效性。

集成和共识模型的优势

集成模型通过平均 DeepSnap-DL 和 MD-based 方法的预测概率，达到了比单一方法更高的 AUC 和 BAC。而共识模型在去除不一致化合物后，虽然可评估化合物数量有所减少，但在评估指标上表现得更好。

图表解读

图 1: 展示了 11 个具代表性的基于 MD（Molecular Dynamics）的三组分主成分分析（PCA）得分图，用于 LD50、BBBP 和 CL 路径预测。
(a, d, g): PC1 和 PC2 的得分图。横轴和纵轴分别代表 PC1 和 PC2。

表 2: LD50、BBBP 和 CL 路径的外部测试结果。

表 3: 训练和测试数据集中的化学化合物数量。

创新点

本研究通过结合 DeepSnap-DL 和 MD-based 方法，显著提升了 QSAR 模型在药物开发中的预测性能。

• QSAR 分析在减少动物实验和成本方面的重要性
  QSAR（定量结构活性关系）分析已广泛应用于药物开发的早期阶段，用于预测药物的药理活性、药代动力学参数和毒性参数。这种方法依赖于分子描述符（MDs）和算法，如支持向量机、随机森林和深度学习等。因此，多家制药公司使用基于 QSAR 分析的预测模型进行虚拟筛选和实验优先级的确定。
• 本方法与前人工作的比较
  尽管前人的研究已经报道了多种基于 QSAR 分析的预测模型，但其中一些模型在某些目标上的预测性能显然不足。与之不同，本研究采用了结合 DeepSnap-DL 和 MD-based 方法的新模型，不仅提升了毒性参数的预测性能，还增强了对药代动力学参数的准确度。
• 实验结果证明了新模型的优越性
  在使用多种条件进行深入探究后，作者发现本研究的新模型在 LD50、BBBP 和 CL 通路方面都具有高度的预测性能。特别是，与 CATMoS 等前人工作相比，本模型在预测准确性和相关性方面都有明显的优势。

结论

通过结合 DeepSnap-DL 和 MD-based 方法，作者在 LD50、BBBP 和 CL 路径方面实现了预测性能的显著提升。

预测模型的优化

本研究集中在 DeepSnap-DL 和 MD-based 方法的结合，针对 LD50、BBBP 和 CL 路径进行预测。作者通过多样性的超参数调整，实现了预测性能的明显提升。具体来说，作者发现学习率和最大周期数对模型性能有显著影响。

动物实验的替代方案

动物实验是药物发现中不可或缺的一环，但因成本和伦理问题，近年来有多种替代方法在探索中。本研究使用了基于 QSAR 分析的预测模型，并与其他研究进行了比较，证明了其有效性和准确性。

中枢神经系统药物分布

对于作用于中枢神经系统的化合物，评估其在大脑内的分布至关重要。作者的模型在 BBBP 数据集上的表现优于其他多数模型，证明了其在替代动物实验方面的潜力。

数据集与性能

本研究使用了多个不同的数据集，并通过精心设计的实验，证明了预测模型的有效性。尤其是在 CL 路径预测方面，作者的模型性能超过了先前研究。

实用性与局限性

虽然共识模型表现最佳，但它不能评估所有测试化合物。因此，在药物筛选的早期阶段，首先使用共识模型进行评估，然后对不能被评估的化合物使用集成模型，可能是一种实用的方法。

通过本研究，作者证明了通过结合两种预测模型，能够简单而有效地构建高性能的预测模型。这种方法不仅加速了药物发现过程，还为未来研究提供了新的方向。

Mamada H, Takahashi M, Ogino M, Nomura Y, Uesawa Y. Predictive Models Based on Molecular Images and Molecular Descriptors for Drug Screening. ACS Omega. 2023 Sep 13;8(40):37186-37195. doi: 10.1021/acsomega.3c04073. PMID: 37841172; PMCID: PMC10568689.