【综述】Processes at the intracellular scale 细胞内尺度的过程

这次继续阅读这篇文章，挖掘一下里面的引文。

——Challenges and opportunities for digital twins in precision medicine from a complex systems perspective  从复杂系统视角看数字孪生在精准医学中的挑战与机遇  

文章内容：

Processes at the intracellular scale

一、基因调控网络是细胞内相互作用的基因及其调控元件组成的系统，用于控制基因表达水平。这类网络中，节点通常代表基因，边则表征基因间的调控相互作用。它们描述了基因表达的时间、空间分布与强度，从而协调发育、分化及环境刺激响应等各类细胞过程[48–51]。

二、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络则捕获细胞内蛋白质间的[特定相互作用类型（如物理接触）。在PPI网络中，节点表示单个蛋白质，边编码蛋白质间的相互作用，这些相互作用能够蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络可以呈现瞬时动态（如信号转导）或更稳定的状态（如蛋白质复合体形成）[52,53]。PPI网络能够揭示细胞过程、功能关联以及蛋白质的模块化组织特征，通过分析其结构与动力学特性，有助于解析细胞组织与功能的基本原理[46,54–60]。

三、代谢网络[43,61,62]描绘了生物体内发生的生化反应过程，详细记录了代谢物的合成、降解及相互转化路径[63]。这类网络通常采用两种表示形式：一种以节点代表代谢物，边表示介导代谢物转化的酶促反应；另一种为二分网络结构，其中节点分别对应化学物质和反应事件。后一种表示方式能更精细地呈现代谢相互作用的复杂网络，而前者则更为直观。这些网络不仅展示单个反应过程，更凸显了代谢通路之间的互联特性，从而揭示出维持细胞稳态的冗余路径、反馈环路及调控机制。 

四、细胞内网络具有随时间演化的状态，这些状态描述了哪些基因处于激活状态、哪些蛋白质存在（或发生磷酸化、氧化、泛素化等修饰）以及代谢物浓度等。状态演化通常采用常微分方程（ODE）模型进行研究，这类模型可通过拟合实验状态与动力学数据来构建[64]。但在多数情况下，现有数据不足以完全约束ODE模型的所有参数。此外，底层生物动力学过程往往具有阈值特性[65]。

五、离散因果模型（如布尔网络，或更广义的多态自动机网络）可能更为适用[66,67]。

布尔网络中，细胞内网络各节点的状态被二值化：基因非激活即失活，蛋白质的活性形式要么超过某个未指定的丰度阈值，要么低于该阈值。这些二值化状态根据逻辑（布尔）更新函数随时间变化，即每个网络节点都是一个自动机[68]。通过操纵单个节点的状态并观察其动力学响应，可评估各类干预措施（如药物）的因果效应。

布尔自动机可通过组合建模多状态变量，该方法广泛适用于具有不同激活水平的细胞组分建模，例如乳腺癌细胞系中进入凋亡的细胞比例[69]。事实上，这类模型的常见应用场景是研究组合药物干预效应，尤其在癌症领域[69,70]。 作为数字孪生的组成部分，布尔网络需将其离散时间步长与物理时间对齐。通常采用可调节点转移速率实现异步状态更新，本质上将动力学视为连续马尔可夫过程[71]。例如，该方法已应用于通过个性化布尔网络模型为前列腺癌患者推荐个性化药物治疗方案[72]。 布尔或多状态自动机网络的重要优势在于能精确表征多元关系[65,68]。换言之，这类高阶网络可捕获超越典型网络科学中图结构二元关系的多元关联与相互作用[73,74]。此外，该离散动力学方法已用于推断多层网络中的重要动态通路——这是高阶网络的另一典型案例[40]。例如在多发性硬化症研究中，将分子因子（来自多组学、脑部及视网膜成像数据）与临床表型（来自患者数据）进行关联[47]。这一创新方法使得研究者能在异质数据构建的静态多层网络上分析复杂调控动力学。每个节点能以不同方式整合输入信号，这显著超越了传统基于网络传播或信息动力学的研究范式。

值得注意的是，自动机网络模型通常可通过减少动态冗余相互作用实现显著简化[68]，这种冗余源于生物学中普遍存在的渠化动力学现象[75,76]。由此产生的可扩展因果模型能够以透明方式揭示可操作干预措施，其结论取决于不同的输入假设[65,68,74]。布尔网络特别适合因果分析，因为它们可转换为简化因果表示（基于布尔最小化准则）[65,68,77,78]。这与传统机器学习方法的黑箱预测形成鲜明对比，也不同于大型动力学模型（包括未简化的布尔网络）蒙特卡洛模拟的输出累加。因此，自动机网络模型——其参数可通过扰动实验、多组学和暴露组数据进行推断与验证——是数字孪生顶层设计的理想组件。它们将大规模底层数据综合为简化的、可解释的因果网络，便于研究可操作干预措施。事实上，这些特性表明该建模方法直接响应了引言中提出的数字孪生三大需求：降维、可扩展模块化和透明度。

相关引文：

一、基因调控网络

48.基因调控网络中的本征噪声 Thattai, M. & Van Oudenaarden, A. Intrinsic noise in gene regulatory networks. Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 8614–8619 (2001).

49. 发育过程中的基因调控网络 Levine, M. & Davidson, E. H. Gene regulatory networks for development. Proc. Natl. Acad. Sci. 102, 4936–4942 (2005).

50. 基因调控网络 Davidson, E.&Levin, M.Generegulatory networks. Proc. Natl. Acad. Sci. 102, 4935–4935 (2005).

51. 基因调控网络的建模与分析 Karlebach,G. &Shamir, R. Modellingand analysis of gene regulatory networks. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9, 770–780 (2008).

二、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络

52. 基于蛋白质相互作用网络的全局蛋白质功能预测 Vazquez, A., Flammini, A., Maritan, A. & Vespignani, A. Global protein function prediction from protein-protein interaction networks. Nat. Biotechnol. 21, 697–700 (2003).

53. STRING v10：涵盖生命之树的蛋白质-蛋白质相互作用网络集成数据库 Szklarczyk, D. et al. String v10: protein–protein interaction networks, integrated over the tree of life. Nucleic Acids Res. 43, D447–D452 (2015).

54. 酵母蛋白质相互作用网络中动态模块化组织的证据 Han, J.-D. J. et al. Evidence for dynamically organized modularity in the yeast protein–protein interaction network. Nature 430,88–93 (2004).

55. 采样对蛋白质-蛋白质相互作用网络拓扑预测的影响 Han, J.-D. J., Dupuy, D., Bertin, N., Cusick, M. E. & Vidal, M. Effect of sampling on topology predictions of protein-protein interaction networks. Nat. Biotechnol. 23, 839–844 (2005).

56. 人类蛋白质-蛋白质相互作用网络：蛋白质组注释资源 Stelzl, U. et al. A human protein-protein interaction network: a resource for annotating the proteome. Cell 122, 957–968 (2005).

57. 蛋白质-蛋白质相互作用网络标度律的简单物理模型 Deeds, E. J., Ashenberg, O. & Shakhnovich, E. I. A simple physical model for scaling in protein-protein interaction networks. Proc. Natl. Acad. Sci. 103, 311–316 (2006).

58. 高质量蛋白质-蛋白质相互作用网络在系统生物学中的价值 Stelzl, U. & Wanker, E. E. The value of high quality protein–protein interaction networks for systems biology. Curr. Opin.Chem. Biol. 10, 551–558 (2006).

59. 蛋白质-相互作用网络中功能模块的识别：一种集成精确方法 Dittrich, M. T., Klau, G. W., Rosenwald, A., Dandekar, T. & Müller, T. Identifying functional modules in protein–protein interaction networks: an integrated exact approach. Bioinformatics 24, i223–i231 (2008).

60. 蛋白质-蛋白质相互作用网络中重叠复合物的检测 Nepusz, T., Yu, H. & Paccanaro, A. Detecting overlapping protein complexes in protein-protein interaction networks. Nat. methods 9, 471–472 (2012).

三、代谢网络

 61. 代谢网络的大规模组织结构 Jeong, H., Tombor, B., Albert, R., Oltvai, Z. N. & Barabási, A.-L. The large-scale organization of metabolic networks. Nature 407, 651–654 (2000).

62. 复杂系统的可观测性 Liu, Y.-Y., Slotine, J.-J. & Barabási, A.-L. Observability of complex systems. Proc. Natl. Acad. Sci. 110, 2460–2465 (2013).

63. 复杂代谢网络的功能图谱 Guimera, R. & Nunes Amaral, L. A. Functional cartography of complex metabolic networks. Nature 433, 895–900 (2005).

四、细胞内网络具有随时间演化的状态

64. 基因调控动力学的简单数学模型 Mackey, M. C., Santillán, M., Tyran-Kamińska, M. & Zeron, E. S. Simple Mathematical Models of Gene Regulatory Dynamics. Lecture Notes on Mathematical Modelling in the Life Sciences (Springer International Publishing, Cham, 2016).

65. 有效图揭示生化调控与信号传导中的冗余性、渠化效应及控制路径 Gates, A. J., Brattig Correia, R., Wang, X.&Rocha, L.M.The effective graph reveals redundancy, canalization, and control pathways in biochemical regulation and signaling. Proc. Natl Acad. Sci. 118, e2022598118 (2021).

五、离散因果模型

66. 布尔网络建模概念解析：术语内涵辨析 Schwab, J. D., Kühlwein, S. D., Ikonomi, N., Kühl, M. & Kestler, H. A. Concepts in Boolean network modeling: What do they all mean? Comput. Struct. Biotechnol. J. 18, 571–582 (2020).

67. 布尔网络作为涌现生物行为的预测模型. Rozum, J. C., Campbell, C., Newby, E., Nasrollahi, F. S. F. & Albert, R. Boolean Networks as Predictive Models of Emergent Biological Behaviors. Elements in the Structure and Dynamics of Complex Networks (2024).

68. 自动机网络中的渠道化与控制：黑腹果蝇体节发育研究 Marques-Pita, M. & Rocha, L. M. Canalization and control in automata networks: body segmentation in drosophila melanogaster. PloS one 8, e55946 (2013).

69. ER+乳腺癌细胞系特异性网络模型揭示PI3Kα抑制剂潜在耐药机制与联合用药策略 Gómez Tejeda Zañudo, J. et al. Cell line–specific network models of ER+ breast cancer identify potential pi3kα inhibitor resistance mechanisms and drug combinations. Cancer Res. 81, 4603–4617 (2021).

70. 基于逻辑建模预测结直肠癌细胞中复杂药物组合的协同效应 Folkesson, E., Sakshaug, B. C., Hoel, A. D., Klinkenberg, G., & Flobak, Å. Synergistic effects of complex drug combinations in colorectal cancer cells predicted by logical modelling. Front. Syst. Biol. 3, 1112831 (2023).

71. 使用MaBoSS构建生物信号通路模型：从单细胞到异质性细胞群的动态模拟 Calzone, L., Noël, V., Barillot, E., Kroemer, G. & Stoll, G. Modeling signaling pathways in biology with MaBoSS: From one single cell to a dynamic population of heterogeneous interacting cells. Comput. Struct. Biotechnol. J. 20, 5661–5671 (2022).

72. 患者特异性布尔信号网络模型指导个体化治疗 Montagud, A. et al. Patient-specific Boolean models of signalling networks guide personalised treatments. eLife 11, e72626 (2022).

73. 超图与细胞网络 Klamt, S., Haus, U.-U. & Theis, F. Hypergraphs and cellular networks. PLoS Comput. Biol. 5, e1000385 (2009).

74. 生化调控网络模型动力学分析的可行性研究 Rocha, L. M. On the feasibility of dynamical analysis of network models of biochemical regulation. Bioinformatics 38, 3674–3675 (2022).

75. 有效连接度决定生化网络的关键动力学 Manicka, S., Marques-Pita, M. & Rocha, L. M. Effective connectivity determines the critical dynamics of biochemical networks. J. R. Soc. Interface 19, 20210659 (2022).

76. 有效连接性与偏置熵提升自动机网络动态机制预测 Costa, F. X., Rozum, J. C., Marcus, A. M. & Rocha, L. M. Effective connectivity and bias entropy improve prediction of dynamical regime in automata networks. Entropy 25, 374 (2023).

77. 布尔网络吸引子识别与控制的Python库 Rozum, J. C., Deritei, D., Park, K. H., Gómez Tejeda Zañudo, J. & Albert, R. Pystablemotifs: Python library for attractor identification and control in Boolean networks. Bioinformatics 38, 1465–1466 (2022).

78. AEON.py:异步布尔网络吸引子分析的Python库 Beneš, N. et al. AEON.py: Python library for attractor analysis in asynchronous Boolean networks. Bioinformatics 38, 4978–4980 (2022).