IEEE子刊 | 注意缺陷多动障碍的功能连接模式：近红外机器学习研究

摘要

功能性近红外光谱(fNIRS)技术在注意缺陷多动障碍(ADHD)研究中的应用逐渐增多，但尚未成为广泛使用的主要诊断工具。以往的大多数研究集中于儿童和静息状态下，而针对成人ADHD(尤其是在任务状态下)的研究仍较为有限。由于ADHD与认知功能障碍及大脑活动变化密切相关，因此研究任务状态下的功能连接有助于更好地揭示其神经机制。在这里，本研究旨在比较成人ADHD患者与健康对照组在任务状态下的功能连接模式。本研究使用了包含75名健康对照者和75名未接受药物治疗的ADHD个体的fNIRS数据集。在言语流畅性任务中，本研究比较了功能连接的网络特征，重点分析了密度、全局聚类系数、效率和平均介数中心性。统计分析结果显示，在密度指标上，ADHD组与健康对照组之间存在显著差异(p＜0.001)。此外，本研究还应用了多种机器学习分类器来评估功能连接指标在区分两组中的潜力。线性支持向量机在五种分类器中的表现最佳，达到了0.800的准确率和精度，0.808的召回率，以及0.799的F1分数。总体而言，本研究结果揭示了两组之间在功能连接方面的差异，进一步验证了基于fNIRS的功能连接指标作为ADHD生物标志物的潜力。

引言

注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种复杂的神经发育障碍，表现为注意力无法持久集中、过度活跃和冲动行为，这些症状会干扰个体的日常生活和发展。ADHD患者常常在注意力调节、工作记忆和执行功能等认知领域遇到困难，这突显了对有效诊断和治疗策略的迫切需求。传统上，ADHD被视为是儿童期的疾病，但近年来的研究表明，它实际上是一种持续到成年期的慢性疾病。尽管越来越多的人意识到ADHD会持续到成年期，但由于对其认识不足、个性化治疗资源有限以及依赖过时的诊断标准，成人ADHD仍然常被漏诊和治疗不足。这些问题导致了对ADHD的认识不够全面，进一步强调了持续研究的必要性。

神经科学研究已广泛使用功能磁共振成像(fMRI)、脑电图(EEG)和功能性近红外光谱(fNIRS)等技术探索了ADHD的基本神经机制。近年来的研究越来越侧重于在现实生活环境中应用这些技术，以增强ADHD的监测和诊断。在这种情况下，可穿戴和移动神经影像技术(如便携式EEG和fNIRS)已成为临床环境外客观评估和自我监测症状的潜在工具。EEG测量神经电活动，非常适合捕捉快速的注意力波动。这一优势使其集成到可穿戴设备中，从而实现实时认知监测。Srinithisampoornam等人(2024)开发了一个用于ADHD监测的实时EEG系统，该系统集成了伪迹校正和情绪状态分析功能。同样，fNIRS测量氧合和脱氧血红蛋白的变化，使其成为在现实环境中进行无创脑活动监测的有效工具。其便携性和对运动伪影的耐受性使研究人员能够在自然环境中研究儿童和成人的ADHD。Pinti等人(2015)研究了在现实生活环境中监测脑活动的可行性，而Klein等人(2024)综述了实时神经反馈在ADHD中的应用。Jang等人(2021)研究了基于fNIRS的ADHD监测，展示了工作记忆表现和任务相关血流动力学响应的变化。除了神经影像技术，智能手环和基于人工智能(AI)的视频分析等可穿戴技术也已被应用于现实生活中的ADHD监测。随着神经影像技术的进展，尤其是在ADHD研究中的不断突破，本研究进一步探讨了基于fNIRS的功能连接分析作为现实生活中ADHD监测和诊断支持工具的可行性。

先前使用EEG、fMRI和fNIRS等神经影像技术对ADHD的研究已探讨了与该疾病相关的电生理和神经激活模式。Karch等人(2010)通过同步EEG-fMRI记录研究了成人ADHD患者的执行功能受损和异常神经相关性。具体而言，基于EEG的研究一致地发现成人ADHD患者存在异常的神经活动，特别是在任务相关状态下的激活减少。同样，基于fNIRS的研究也探讨了ADHD中的异常血流动力学响应。例如，Husain等人(2023)报告了ADHD患者在言语流畅性任务(VFT)期间的血流动力学激活减少。Ehlis等人(2008)使用fNIRS考察了VFT表现与前额叶血红蛋白激活之间的关系，发现ADHD患者的氧合血红蛋白(HbO)浓度变化减少。类似地，Ueda等人(2018)将成人ADHD的认知缺陷与认知状态障碍联系起来，证实了关键脑网络中异常的激活模式。

近年来的研究除了关注神经激活差异外，还通过EEG和fNIRS探索了ADHD在任务条件下的功能连接模式。然而，先前基于fNIRS对ADHD功能连接的研究大多集中在儿童或静息状态条件下。例如，Wang等人(2020)发现ADHD儿童与HCs相比存在显著的连接缺陷，而Liao等人(2023)报告了ADHD患者在多个关键脑区的功能连接显著降低。相比之下，Wu等人(2020)研究了ADHD在任务条件下的功能连接，揭示了在持续视觉注意任务中额叶和枕叶之间的功能连接减少。此外，Wang等人(2021)通过fNIRS信号中的功能连接和时间特征探索了对ADHD的分类。尽管这些研究对使用fNIRS理解ADHD相关功能连接方面做出了重要贡献，但大多数研究仅限于儿童和静息状态条件，对成人和任务态下的认知参与研究相对较少。

基于这些发现，本研究假设ADHD个体与HCs之间的功能连接特征存在差异，这反映了ADHD网络组织的变化。通过应用基于图论的连接指标，本研究旨在表征连接变化并评估其在区分ADHD与HCs中的相关性。为了进一步评估功能连接作为诊断辅助工具的潜力，本研究应用了五种机器学习分类器来评估其对ADHD患者和HCs分类的有效性。该方法旨在通过识别稳健的基于网络的生物标志物来增进我们对ADHD的理解，从而为诊断提供支持。

方法

参与者

研究对象包括75名健康对照者(HCs，女性42名，男性33名，年龄：36.5±1.17岁)和75名未接受药物治疗(MN)的ADHD患者(女性53名，男性22名，年龄：36.6±1岁)，均招募自新加坡精神科门诊。MN是指被诊断为ADHD但未接受过任何药物治疗的个体。根据《精神障碍诊断与统计手册第五版》(DSM-5)诊断标准，并使用结构化临床访谈(SCID-5)对MN患者进行ADHD诊断。分别采用《Conners成人ADHD评定量表》(CAARS)自评和《整体功能评估量表》(GAF)评估ADHD症状和心理社会功能。

认知功能通过《蒙特利尔认知评估量表》(MoCA)进行评估，抑郁症状则采用《汉密尔顿抑郁量表》(HAMD-17项)评定。表1列出了所有参与者的人口统计学和临床数据。

表1.人口统计学与临床数据(N=150)。

排除标准包括：有嗜睡症状、HAMD或CAARS评分≥8分、有心理治疗史或特定躯体疾病的健康对照组个体。未接受药物治疗的ADHD患者采用相同的排除标准。所有参与者均签署了书面知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》和《贝尔蒙报告》伦理原则，并获得了新加坡国家医疗集团领域特定审查委员会的批准(2021-00161)。

言语流畅性任务

在进行fNIRS记录之前，受试者观看了一段指导视频。如图1所示，言语流畅性任务(VFT)总时长为160s，分为30s任务前静息期、60s任务期和70s任务后静息期。在任务前/后静息期，受试者需要口头重复序列：“A，B，C，D，E”。任务期要求受试者在20s内尽可能多地说出以“A”、“F”和“S”开头的独特单词。这些字母选择符合传统的VFT范式，并与既往fNIRS研究中使用的VFT范式保持一致。任务表现通过在任务期内说出的有效单词数进行评估。为了确保受试者理解并正确执行任务，正式测试前使用不同的字母(“H”、“B”、“P”)进行简短的VFT练习。

图1.实验流程。

数据采集与预处理

采用52通道fNIRS系统(ETG-4000, Hitachi Medical Co., Tokyo, Japan)记录血流动力学响应，使用695nm和830nm近红外光测量氧合血红蛋白(HbO)和脱氧血红蛋白(HbR)的相对浓度变化。光源-探测器布局遵循国际10-20系统，间距保持3cm。基于既往研究，从52个通道中选取了31个通道(图2)，主要集中在两个脑区：前额叶皮层(通道25-28，36-38，46-49)和颞叶皮层(通道22-24，29-35，39-45，50-52)。

图2.覆盖前额叶与颞叶的fNIRS光极配置。前额叶(黄色)与颞叶(蓝色)感兴趣区域内有31个通道。

fNIRS信号处理方法包括：基于修正的比尔-朗伯特定律将光密度数据转换为HbO、HbR和总血红蛋白(HbT)的浓度变化。在60s的任务期间，血红蛋白浓度的变化通过线性调整，分别与任务前期最后10s的基线和任务后期50-55s的基线进行标准化处理。采用5点滑动平均法去除短时运动伪影。通过算法检测运动伪影以及高频/低频噪声通道，带有伪影的通道不纳入进一步的分析。fNIRS信号的采样率为10Hz，并使用对应于任务期的600个数据点来计算每个HbO、HbR和HbT的水平。

功能连接分析

本研究采用了密度(density)、全局聚类系数(GC)、全局效率(GE)和平均介数中心性(AvgBC)四项网络指标来评估全局拓扑特性。密度计算公式为：

其中n代表网络节点数，如果节点i与j之间存在连接，则 为1，反之为0。全局聚类系数(GC)反映网络局部连接的强度，表示节点与相邻节点的连接紧密程度，其计算公式为：

其中， 为节点i的节点度。全局效率(GE)量化了整个网络的信息传递效率(特别是关于长程连接)，定义为：

其中 表示通道i与j之间的最短路径长度。介数中心性(BC)通过计算节点出现在其他节点间最短路径上的频率来识别网络中的枢纽节点。平均介数中心性(AvgBC)取所有通道BC值的均值，计算公式为：

其中， ℎ 表示节点h与j之间的最短路径数量， ℎ ( )为经过节点i的最短路径数。在ADHD等精神障碍患者中，经常观察到局部连接减弱，这可能会导致全局效率下降以及关键枢纽节点功能受损。这四项网络指标可同步评估神经网络拓扑结构的局部特征(密度与GC)和全局特征(GE与AvgBC)。使用Pearson相关系数计算每对通道之间的时间序列相关性来评估功能连接强度，从而生成一个31×31的VFT矩阵。设定0-0.95阈值范围(步长0.05)将矩阵二值化以滤除噪声，从中提取HbO、HbR和HbT三个血红蛋白指标的网络特征。所有数据处理均使用Python 3.11.3软件完成，并使用NetworkX 3.2.1库提取网络指标。

统计分析

采用双样本t检验比较组间年龄、生成单词数、CAARS注意缺陷症状T分数(CAARS IS T-score)、CAARS多动/冲动症状T分数(CAARS HIS T-score)、GAF、HAMD-17和MoCA评分以及其他网络指标的差异，并使用Levene检验方差齐性。效应量采用偏η²(其中0.01表示小效应，0.06表示中等效应，大于0.14则表示显著效应)，经Benjamini-Hochberg FDR校正后p＜0.05视为显著。统计分析均通过Python 3.11.3的Scipy Stats 1.10.1包实现。

分类

分类模型采用顺序前向选择法从12项网络指标中筛选最优特征子集。选用五种分类器：线性核支持向量机(linearSVM)、径向基核支持向量机(rbfSVM)、线性判别分析(LDA)、随机森林(RF)和逻辑回归(LR)。选择LR和LDA是因为它们在二分类中易于解释。RF能够处理高维数据，同时通过集成学习的方式减少过拟合。linearSVM和rbfSVM则分别适用于线性可分数据和非线性数据的高维特征空间。所有分析通过Python 3.11.3的Scikit-Learn 1.3.0库完成，分类流程见图3。

图3.功能连接分析的分类流程图。

结果

人口统计学与临床特征

健康对照组(HC)与未用药组(MN)在年龄(p=0.94)、生成单词数(p=0.89)和MoCA评分(p=0.06)上无显著差异，但HC组的MoCA评分(均值±标准差：28.35±1.61)略高于未用药的ADHD患者组(27.77±2.0)。HC组的CAARS注意缺陷T分数(p＜0.001)和多动/冲动T分数(p＜0.001)显著低于MN组。MN组的HAMD-17评分(5.13±4.67)显著高于HC组(1.77±2.28)(校正后p＜0.001)，GAF评分(70.85±18.48)显著低于HC组(91.95±12.09)(校正后p＜0.001)。

VFT任务期间的血流动力学响应

图4(A)展示了两组HbO浓度的平均变化情况，结果显示HC组的整体水平高于MN组。图4(B)呈现了31个通道的平均瞬时血流动力学响应，可见HC组的HbO浓度波动明显更大。HbT的变化趋势相似，但MN组的HbR水平略高于HC组。

图4.A)VFT期间HC与MN组的HbO浓度变化。B)31个通道的平均HbO瞬时变化。

与核心症状的相关性

MN组网络指标与临床评分存在显著相关性，尤其是HbO和HbR浓度的变化。对于HbO浓度变化，AvgBC在0.6-0.7阈值范围与HAMD-17(0.7阈值时r=0.284，p=0.014)和GAF评分(0.6阈值时r=0.278，p=0.016)呈显著正相关。在HbR浓度变化中，CAARS注意缺陷T分数与密度(0.7阈值时r=0.327，p=0.004)、GC(0.85阈值时r=0.248，p=0.032)和GE(0.85阈值时r=0.336，p=0.003)等指标显著相关。图5突出展示了0.85阈值下密度和GC与CAARS注意缺陷T分数之间的相关性。AvgBC与MoCA评分在0.55-0.7阈值范围内呈正相关，且在0.55时相关性最强(r=0.278，p=0.016)。

图5.在MN组中，功能连接特征与0.85阈值下HbR水平变化及CAARS注意缺陷T分数的相关性。

功能连接分析

Pearson相关分析显示(图6A)，HC组通道间HbO相关性(0.614±0.107)显著强于MN组(0.367±0.18)，而且在HbR(HC：0.46±0.114，MN：0.307±0.18)和HbT(HC：0.478±0.112，MN：0.311±0.14)上亦是如此。图6(B)的空间连接图显示MN组的全脑连接强度普遍减弱。

图6.A)各组VFT期间HbO浓度变化的平均功能连接矩阵。B)HC与MN组的平均功能连接图。

网络指标中显示出显著差异的阈值(校正后p＜0.05)在HbO、HbR和HbT水平上大体一致，但AvgBC在不同阈值上存在差异。对于HbO浓度变化，密度和GE在所有阈值下均显示出显著差异(p＜0.001)，其中密度在0.8阈值处的差异最为显著(p＜0.001)，GE在0.55阈值处的差异最显著(p＜0.001)。GC在0-0.9阈值范围内也显示出显著差异，其中阈值为0.7时差异最显著(p＜0.001)。AvgBC主要在0-0.5的较低阈值范围内显示出显著差异，在阈值为0.15时达到峰值(p＜0.001)，这表明MN组的分布更广泛。对于HbR浓度变化，GC和GE在大多数阈值下均显示出一致的显著差异(p＜0.01)，其中最明显的差异出现在阈值为0.2的GC(p=0.003)和阈值为0.75的GE(p=0.002)。然而，AvgBC仅在0.65(p=0.046)和0.7(p=0.012)等特定阈值处显示出显著差异。此外，密度指标未发现显著差异(p＜0.05)。对于HbT浓度变化，GC在所有阈值下均显示出显著差异(p＜0.001)，在阈值为0.7和0.9时差异最显著(p＜0.001)。密度在大多数阈值下也显示出显著差异，其中阈值为0.45时差异最显著(p＜0.001)。然而，AvgBC和GE未观察到显著差异(p＜0.05)。

分类结果

表2显示了使用不同分类器对HC与MN进行分类时的平均性能(5折交叉验证)。从表中可以看出，linearSVM 在5折交叉验证中的表现最佳(准确率0.800±0.041，F1值0.799±0.041)，其次是rbfSVM和LDA，二者的准确率均为0.787。linearSVM选择的特征数量平均为7(±2)，与其他分类器所选择的特征数量相当。特征选择频率分析显示，HbO浓度变化中的密度和AvgBC在所有折中始终被选中。其次，HbO浓度变化中的GE，以及HbR浓度变化中的GC和AvgBC也是较为频繁被选择的特征。相比之下，HbR浓度变化中的密度与GE被选择的频率最低。

表2.HC与MN分类的5折交叉验证平均性能。

结论

本研究采用基于fNIRS的功能连接分析方法，成功区分了在言语流畅性任务(VFT)中未用药的ADHD患者(MN组)与健康对照组(HC)。研究结果表明，ADHD患者存在功能连接中断和网络组织效率下降，具体表现为连接密度降低和平均介数中心性(AvgBC)发生变化。这些网络异常可能是ADHD核心症状(如注意力缺陷和认知障碍)的神经生物学基础。值得注意的是，CAARS注意缺陷T分数与网络指标之间的相关性，提示这些指标具有作为临床评估生物标志物的潜力。五种不同分类器对这些特征的一致性选择进一步验证了其稳健性和可解释性，增强了其作为ADHD客观诊断标志物的可行性。

与传统神经影像技术相比，fNIRS具有易获取、便携性强和运动耐受性好等优势，预计将成为ADHD评估中的一种有效工具。然而，尽管fNIRS能提供稳定的血流动力学响应，但其在捕捉快速神经活动方面的时间分辨率不足。相比之下，移动EEG技术可有效监测大脑活动的快速波动，特别适用于注意力瞬变和神经反馈等应用。鉴于二者的互补性，未来的研究应探索fNIRS与EEG的联合应用，以提高ADHD的诊断和实时监测效能。

为了验证fNIRS功能连接分析的临床适用性，未来研究需要在更大规模且多样化的人群中进行验证，注重建立网络特征与特定行为症状之间的关联，增强其诊断相关性。此外，利用这些生物标志物开发ADHD实时监测技术，将有助于推动便携式神经影像设备的进步，并进一步提高临床和日常场景中ADHD客观评估的可及性。总之，本研究认为，基于网络特征的这一方法能够作为诊断ADHD的可靠生物标志物，帮助识别ADHD患者的行为和神经特征。

参考文献：S. Lim, S. -Y. Dong, R. S. McIntyre, S. K. Chiang and R. Ho, “Exploring Functional Connectivity in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: A Functional Near-infrared Spectroscopy Study with Machine Learning Analysis.,” in IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics, doi: 10.1109/JBHI.2025.3564487.

小伙伴们关注茗创科技，将第一时间收到精彩内容推送哦～