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2025年生命科学突破奖： GLP-1 激素机制及应用，多发性硬化症（MS）致病机制的新发现

news 来源：原创 2025/6/15 8:11:33

2025年生命科学突破奖： GLP-1 激素机制及应用

GLP-1（胰高血糖素样肽 -1）是一种由肠道 L 细胞分泌的肽类激素，在血糖调节等生理过程中发挥着关键作用，其相关机制如下：

血糖调控机制：GLP - 1与胰岛β细胞膜上G蛋白偶联的GLP - 1受体结合，刺激G蛋白使腺苷酸环化酶（AC）活化。AC催化ATP生成环磷酸腺苷（cAMP），cAMP作为第二信使，浓度升高后激活蛋白激酶A（PKA）。PKA关闭钾离子通道依赖于葡萄糖浓度，当ATP/ADP水平达到一定程度时，钾离子通道关闭，触发启动途径，使细胞膜去极化引发放大途径。同时，GLP - 1还作用于放大途径，减缓钙离子通道失活，延长钙离子浓度高峰时间，增加钙离子浓度，促进含有胰岛素的囊泡胞吐，从而降低血糖。当葡萄糖浓度降低时，ATP与ADP比值低，不足以关闭钾通道，PKA也无法有效作用于钾通道，胰岛素无法释放。此外，GLP - 1还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减少肝葡萄糖的合成，双管齐下调控血糖。
胃肠调节机制：GLP - 1可以减缓胃排空速度，延长食物在小肠的停留时间，这样既能延缓糖分吸收，又能通过物理扩张向大脑传递“饱腹信号”，减少进食量。
中枢调控机制：GLP - 1能穿过血脑屏障，直接作用于下丘脑的摄食中枢，抑制食欲并增强饱腹感，从中枢层面调节摄食行为，有助于控制体重。

此外，GLP - 1还具有心血管保护、调节血脂等多重生理作用。不过，内源性的GLP - 1在体内很容易被二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）降解，半衰期仅有2分钟左右，这限制了其临床应用。科学家们通过对GLP - 1进行结构修饰，开发出了GLP - 1受体激动剂类药物，如利拉鲁肽、司美格鲁肽等，这些药物不易被DPP - 4降解，半衰期延长，在治疗糖尿病、肥胖症等代谢性疾病方面取得了良好效果。

2025年，丹尼尔·德鲁克、乔尔·哈贝纳、延斯·尤尔·霍尔斯特、洛特·比耶尔·克努森和斯维特拉娜·莫伊索夫因在GLP - 1信号通路的发现与应用方面的突出贡献，共同获得了生命科学突破奖。他们的研究从基础激素研究、生理机制解析到药物研发，形成了完备的系统性研究链条，开启了GLP - 1药物治疗代谢性疾病乃至其他疾病的新时代。

多发性硬化症（MS）致病机制的核心突破

以下是针对多发性硬化症（MS）致病机制的核心突破及其对治疗影响的系统性总结，结合2025年生命科学突破奖获奖研究及最新进展：

🧪 一、生命科学突破奖的核心发现

B细胞致病机制的颠覆性理论
- 传统观点：MS长期被认为由T细胞介导的自身免疫攻击引发，主要破坏神经髓鞘。
- Hauser的突破：通过动物模型（狨猴）和患者脑组织研究，Stephen Hauser团队证实B细胞是驱动MS神经损伤的核心。B细胞产生自身抗体攻击髓鞘，并激活小胶质细胞，导致慢性炎症和神经退行性变。
- 临床验证：基于此理论开发的B细胞靶向药物（如奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗）显著降低复发率，延缓残疾进展，成为全球标准疗法。
EB病毒（EBV）的必要性作用
- Alberto Ascherio通过追踪数百万士兵的长期数据，发现EBV感染使MS发病风险提高32倍，且所有MS患者均曾感染EBV。
- 机制：EBV可能触发免疫系统错误攻击神经髓鞘，但需结合遗传与环境因素共同作用。

⚙️ 二、致病机制的新认知：阴燃病灶与神经退行性变

阴燃病灶（Smoldering Lesions）的核心地位
- 病理特征：慢性活动性炎症病灶，缓慢扩大，由活化的小胶质细胞和CNS驻留B细胞持续驱动，导致脑萎缩和残疾累积。
- 临床影响：
  - 独立于复发的残疾进展（PIRA）占MS患者残疾恶化的66%，是主要致残原因。
  - MRI影像显示“铁环征”（含铁小胶质细胞沉积），可通过QSM和PET技术检测。
免疫与神经退行性变的交互
- 小胶质细胞的关键作用：促炎表型小胶质细胞释放自由基和细胞因子，导致轴突损伤、突触丢失和髓鞘再生抑制。
- 少突胶质细胞破坏：髓鞘脱失后铁释放，进一步激活小胶质细胞，形成恶性循环。

💊 三、治疗策略的革新与挑战

现有疗法局限性与突破
- B细胞靶向药物：奥瑞珠单抗等显著控制复发，但对进展型MS（尤其阴燃病灶）效果有限。
- 新型靶点：
  - BTK抑制剂（如Tolebrutinib）：穿透血脑屏障，抑制小胶质细胞活化和B细胞增殖，早期试验显示延缓脑萎缩。
  - 特立氟胺：减少小胶质细胞激活，降低脑萎缩风险30%-43%。
未来方向
- 预防策略：针对EBV的疫苗或抗病毒治疗（如正在研发的mRNA疫苗）。
- 个体化治疗：
  - 大脑类器官模型模拟MS病理，加速药物筛选和机制研究。
  - 基因研究（已识别230+相关基因）指导精准靶向治疗。