Annals of Neurology | EEG‘藏宝图’：用于脑电分类、聚类与预测的语义化低维流形
摘要
目标：由于病因和病理生理学的异质性，以及由此导致的脑电图(EEG)高度可变性，意识障碍(DOCs)患者的预后评估仍然具有挑战性。在这里，本研究利用易于表征的EEG模式构建了一个潜在映射，将新的EEG数据定位在一个连续谱上。本研究通过以心脏骤停后预后作为首个应用案例，评估该映射作为一种通用工具从长程EEG中提取具有预后价值信息的能力。
方法：在健康-疾病连续体中可分类的EEG(包括清醒[W]、睡眠[快速眼动(REM)、非快速眼动(N1、N2、N3)]、发作期-发作间期连续体[单侧和广泛性周期性放电(LPD、GPD)以及单侧和广泛性节律性δ活动(LRDA、GRDA)]、癫痫发作[SZ]、爆发抑制[BS]；共20043名患者，288986段EEG)通过深度神经网络在低维空间中有序排列，从而形成一个通用EEG映射(UM-EEG)。本研究基于这种连续嵌入空间中表示为轨迹的长程EEG，评估了心脏骤停后的预后。
结果：样本外EEG的分类性能与现有最先进的人工智能算法性能相当，同时还扩展至目前健康-疾病连续体中的最大类别集(受试者操作特征曲线下平均面积[AUROCs]，一对多分类：W，0.94；REM，0.92；N1，0.85；N2，0.91；N3，0.98；GRDA，0.97；LRDA，0.97；SZ，0.87；GPD，0.99；LPD，0.97；BS，0.94)。UM-EEG预测心脏骤停后预后的AUROC为0.86，并能够识别出影响预后的因素。
结论：UM-EEG提供了一种新颖且具有生理学意义的表征方法，用于描述健康-疾病连续体中的大脑状态。它为个性化的长期监测和预后评估提供了新的机遇。
引言
尽管脑电图(EEG)监测技术已普及，但由于意识障碍(DOCs)患者病因和病理生理机制的多样性，其预后评估仍然面临着巨大的挑战。目前的预后预测方法主要依赖于专家对临床变量和EEG数据的多模态评估，通常包括视觉评估，但这一过程既费时又容易受到主观因素的影响。人工视觉判读在分析复杂的长期数据趋势、状态转换或混合状态时可能存在一定的局限性，并且可能忽略EEG中微妙或尚未被发现的特征。基于刺激的预后评估方法通常需要复杂的设备设置，而这些设备并非随处可得。
人工智能(AI)有望应对这些挑战，因其原则上能够捕捉EEG中的全部信息。既往AI模型多聚焦于特定任务，例如区分正常与异常EEG、检测局部或全局慢波、识别癫痫样活动或癫痫发作(SZ)。然而，这些方法往往缺乏灵活性和普适性，尤其当应用于偏离其训练集的数据时。这限制了对DOC患者的预后评估，因为这类患者的脑电模式通常呈现连续体特征且变异度高，使得传统的分类方法难以满足需求。
尽管多种神经系统疾病(如DOCs)的脑电图难以进行分类，但有一些模式已获专家共识，例如清醒-睡眠转换或发作期-发作间期连续体中的生理性转变。这些既定模式表明，EEG的低维表征或嵌入可能足以捕捉其宏观动态的主要特征。因此，本研究提出了一种新的方法：利用这些可明确分类的脑电模式生成一个语义化连续的嵌入空间，进而用于DOC个体化预后评估。具体思路如下：首先基于健康-疾病连续体的大规模脑电数据集构建一个通用的EEG映射(UM-EEG)，这个紧凑的欧氏空间展示了一个低维语义流形，其中EEG之间的距离可度量相似性；其次，验证该空间对生理与病理状态的样本外数据具备最优分类与聚类能力；最后，证明异质性EEG模式(如DOC患者中可能不属于任何训练类别的模式)因其连续性可被合理定位。通过将长程EEG记录动态投射至该空间，可生成患者相对于映射参考点或其他患者的可解释轨迹。该方法还能实现个体患者与自身基线状态的纵向比较，揭示其接近健康或病理模式的程度。在长期预后评估中，捕捉此类个体轨迹的能力尤为重要，因为单独的评估可能会遗漏患者状态中的重要变化趋势。
本研究首次展示了如何利用该流形轨迹实现心脏骤停后的个体化预后预测。通过嵌入空间能够即时提供以下几个重要预后因素的解读，包括与健康脑电动态的差距、状态间转换的变异性以及处于爆发抑制(BS)模式下的持续时间。该方法既利用了连续监测的预后价值，同时又为神经生理恢复模式的精细化个体分析提供了框架。
材料与方法
数据集
为了构建UM-EEG，本研究整合了涵盖广泛生理与病理状态的多源数据：3609名健康受试者的多导睡眠图(PSG)数据集、1557名受试者的发作-发作间期-损伤连续体(IIIC)数据集、2355名受试者的清醒常规EEG数据以及20名受试者的爆发抑制(BS)EEG数据。此外，还纳入了576名心脏骤停后DOC患者的长程连续EEG监测数据。本研究已获得相关机构审查委员会的批准，并且在此过程中豁免了征得知情同意的要求(BIDMC: 2022P000417；MGH: 2013P001024)。
数据预处理
为了确保数据集的一致性，所有数据都进行标准化预处理：重采样至200Hz，60Hz陷波滤波，带通滤波(0.5–40Hz)，并以共同电极配置(F3-C3，C3-O1，F4-C4，C4-O2)进行重参考。从每个记录中提取非重叠的10s片段，并采用多锥法将其转换为频谱图。
模型开发
为了确保模型在真实场景中的稳健性，本研究在独立测试集(未被纳入训练集的患者EEG记录)上进行了严格验证，包括训练集(用于生成地图)与测试集(用于性能评估)的初步划分，以及后续使用支持向量机(SVM)进行预测。基于脑电时频图，本研究开发了一个涵盖生理与病理大脑状态的潜在空间表征。按8∶2的比例划分训练集/测试集，确保同一受试者数据仅出现在单个集合中，使各类别比例均衡。采用基于三元组损失的学习方法构建128维欧氏空间映射，将嵌入投影至单位超球面以限定空间范围。三元组损失函数通过最小化同类嵌入距离、最大化异类嵌入距离来优化网络权重(图1D)。具体而言，网络同步处理三个10s片段(每个片段由4通道的时频图组成)：锚点(来自某个类别的片段，如清醒[W])、正样本(来自同类别的另一个片段，如W)和负样本(来自不同类别的片段，如N1)。采用共享权重的孪生网络(Siamese Network)架构，这种设计确保了所学习到的嵌入能够准确地反映输入之间的相似性。为了训练三元组损失模型，本研究构建了数据生成器，每批次随机选择11个训练类别(W、N1、N2、N3、REM、SZ、GPD、LPD、GRDA、LRDA、BS)之一作为锚点类，随机选取锚点和正样本片段，再从剩余类别中随机选择负样本片段。该方法确保了在训练过程中探索所有类别组合，从而促进对每个类别特征的稳健学习。基于批次的选取过程提升了效率，并确保了数据集的全面覆盖。
图1.数据、预处理与深度学习模型。
性能评估
为了评估模型的性能，本研究在整个训练过程中持续监测损失函数，并确保损失值不再下降后才停止训练。此外，本研究在特定训练周期(第0-5周期以1为增量，第10-50周期以10为增量)为测试数据子集(每类1000个频谱图)生成嵌入向量，并使用这11个类别(W、N1、N2、N3、REM、SZ、GPD、LPD、GRDA、LRDA和BS)的测试嵌入向量训练支持向量机(SVM)，以监测随时间推移对未见数据进行聚类的F1分数。训练完成后，保存最终模型并为完整测试数据集生成嵌入向量。为了评估最终模型对未见数据的聚类能力，本研究使用SVM进行5折交叉验证。同时计算所有5折验证的混淆矩阵，并报告每个条目的均值和标准差。本研究还通过计算每个类别与其他所有类别对比的受试者操作特征曲线下面积(AUROC)和精确率-召回率曲线下面积(AUPR)进行了二值化分类分析。每次验证中，本研究对测试集数据应用自举法(每折50次迭代)计算平均ROC曲线、PR曲线、相应AUC值及其95%置信区间(CI)。
为了评估128维嵌入空间的语义特性，本研究采用多维缩放(MDS)技术，将高维空间中对象间的相似性/相异性程度在低维空间进行可视化。首先计算128维嵌入空间中每个类别的中值嵌入向量，然后使用所有类别中值向量间的余弦距离构建距离矩阵。对该矩阵应用MDS降维至二维(2D)，从而可视化各类别中值在二维空间的相对位置(图2)。为了更好地理解BS数据在128维空间中的分布情况，本研究计算了每个BS片段的爆发抑制比(BSR)。采用以下参数计算BSR(又称爆发抑制指数BSI)：最大抑制振幅为10μV、最短抑制持续时间为0.5s、最短爆发持续时间0.2s。随后根据抑制期占比将BS模式的空间分布划分为三类：高抑制比例(BSR>0.7)、抑制与爆发中等比例(0.35≤BSR≤0.65)以及高爆发比例(BSR<0.3)。
图2.利用嵌入空间进行训练和状态分类。
基于嵌入空间轨迹预测患者预后
本研究将心脏骤停后昏迷患者的连续数据投影至UM-EEG模型中，以获取潜在空间中的轨迹。具体而言，对于每例患者，本研究通过映射处理连续的10s EEG片段，生成嵌入向量的时间序列。为了评估这些嵌入轨迹对患者预后的预测能力，本研究首先通过计算每个时间点到11个类别(W、N1、N2、N3、REM、SZ、GPD、LPD、GRDA、LRDA和BS)中值坐标的余弦距离，将EEG投影至其中一类。通过将每个片段分配至最近邻类别，分析不同预后患者在嵌入空间中的轨迹特征。接下来，量化每个患者在11个类别中的相对停留时间。本研究使用SVM进行5折交叉验证，根据患者预后(脑功能分类[CPC]1-2级[即康复] vs CPC 5级[即死亡])进行分类，并报告了AUROC及相应的95%CI。
考虑到模型训练基于特定的EEG模式，而心脏骤停数据集可能包含与训练预设类别不完全匹配的多种模式，本研究还对患者轨迹进行了更精细的分析。具体来说，在128维单位超球面上随机采样至100000个数据点生成均匀网格，通过斥力使其均匀分布于球面，然后给每个点赋予一个参考编号。计算患者数据点到最近网格点(而非类别中值)的余弦距离，从而在连续嵌入空间中以更高的分辨率解析轨迹，实现不依赖于预设类别的精细状态映射。
轨迹动力学与线性判别分析
为了评估轨迹所包含的动态信息，本研究从经典时间序列分析中提取了45个参数。这些参数包括从类别时间序列(W、N1、N2、N3、REM、SZ、GPD、LPD、GRDA、LRDA和BS)衍生的时域/符号动力学及复杂度指标，以及直接从128维嵌入向量提取的空间指标。通过对心脏骤停数据集的类别时间序列进行线性判别分析(LDA)，研究最能区分两种预后(CPC1-2级 vs CPC5级)的2-3个参数组合。该方法证明了嵌入空间可用于提取可解释和直观易懂的动力学参数，从而有效预测神经系统预后。
结果
构建UM-EEG模型
本研究整合了不同生理与病理状态下的EEG数据，包括健康/正常脑活动连续体(W、N1、N2、N3和REM)、发作-发作间期-损伤连续体(GPD、LPD、GRDA、LRDA和SZ)和BS，以构建一个全面的EEG潜在空间图谱(图1)。对IIIC数据集的系统初步评估表明，当使用超过1个通道时，性能显著提升，然后在使用4个通道时达到了一个平稳期，当使用所有16个通道时，性能仅略有提升。因此，将所有数据重参考至4对双极通道，以便包含来自所有数据集的数据(图1A)。通过损失函数和F1分数监测的模型性能显示，训练过程性能稳定提升且无过拟合迹象(图2A,B)。为了进行可视化，使用均匀流形近似与投影(UMAP)将128维嵌入测试数据降维至2D空间。随着训练的进行，各类别呈现增强的聚类特征，最终形成部分类别分离、部分融合的复杂嵌入空间(图2D)。值得注意的是，在2D投影中已显现语义聚类，包括反映睡眠自然状态转换(W→N1→REM→N2→N3)等具有明确意义的空间排列。
UM-EEG中未见EEG的分类
首先，采用二值化分类方法并通过ROC和PR曲线评估128维嵌入空间的EEG分类性能(图2G)。各类别的平均AUROC及相应的95%CI表明了类别之间的良好区分：W(0.94[0.94-0.95])、REM(0.92[0.91-0.92])、N1(0.85[0.85-0.86])、N2(0.91[0.90-0.91])、N3(0.98[0.97-0.98])、GRDA(0.97[0.96-0.97])、LRDA(0.97[0.96-0.97])、SZ(0.87[0.83-0.91])、GPD(0.99[0.98-0.90])、LPD(0.97[0.97-0.97])和BS(0.94[0.93-0.94])。除了SZ之外，IIIC类别(SZ、LPD、GPD、LRDA和GRDA)的判别力达到或超越近期发表结果，且涵盖更多类别。SZ性能相对较低可能源于该类别可用片段较少以及该类模式的高度可变性。AUPR曲线同样显示基于潜在空间图谱的有效二值分类(图2G)。所有11个类别的最终F1分数达0.65±0.04(随机预测因子0.08±0.01)，多分类准确率0.64±0.04(随机预测因子0.09±0.01)。图2H展示了所有单独类别的混淆矩阵。使用训练确定的Youden指数作为操作点，测试数据中各类别的敏感性与特异性如下：敏感性：W(0.90[0.84-0.96])、REM(0.92[0.88-0.95])、N1(0.94[0.90-0.97])、N2(0.88[0.83-0.92])、N3(0.94[0.90-0.97])、GRDA(0.78[0.73-0.84])、LRDA(0.86[0.81-0.90])、SZ(0.75[0.60-0.89])、GPD(0.90[0.85-0.94])、LPD(0.88[0.83-0.93])、BS(0.79[0.75-0.82])；特异性：W(0.89[0.88-0.91])、REM(0.83[0.81-0.85])、N1(0.74[0.72-0.76])、N2(0.83[0.80-0.85])、N3(0.93[0.92-0.94])、GRDA(0.89[0.87-0.90])、LRDA(0.88[0.87-0.89])、SZ(0.86[0.85-0.88])、GPD(0.94[0.93-0.95])、LPD(0.86[0.85-0.88])、BS(0.99[0.98-0.99])。这些结果表明基于潜在空间聚类可实现样本外数据的有效分类，揭示了各种EEG状态与模式具有高度的语义嵌入空间。
UM-EEG中健康-疾病连续体的语义表征
在语义潜在空间中，相似数据点的位置相对邻近，反映了它们之间的语义关联。为了进一步探究EEG图在2D UMAP可视化之外的语义特征，本研究分析了128维嵌入空间。具体而言，本研究计算了所有类别中值向量间的余弦距离矩阵，并应用MDS构建尽可能保留128维空间中类间距离的2D表征(图3A)。为了进行更精确的比较，将所有成对距离以矩阵形式呈现(图3B)。分析结果显示，128维空间中的排列与MDS及2D UMAP可视化分析结果一致，呈现出有意义的空间排列结构。
图3.EEG状态在健康-疾病连续体上的语义表征。
首先，健康与病理状态似乎被清晰地区分开来。病理状态域(GPD、SZ、LPD、LRDA和GRDA)与生理状态相差较大，其中节律性和周期性模式(GPD、GRDA)分别位于其对应的单侧化放电模式(LPD、LRDA)两侧。其次，生理状态域内的排列紧密反映了睡眠周期中睡眠阶段的自然状态转换(W→[N1，REM]→N2→N3)。第三，该模型捕捉到了爆发抑制(BS)类别内的细微差异及其与正常W模式的关系。具体而言，在子分析中，本研究计算了平均爆发抑制比(BSR)。
通过分析BS段所有通道的BSR值，可以更精确地量化爆发与抑制模式的比例。本研究观察到BSR＜0.3(高抑制比例)的EEG时段与W状态的距离更大(余弦距离=0.29)。BSR在0.35-0.65之间的模式与W呈中等距离(余弦距离=0.12)，而BSR在0.7-1之间(爆发主导)的模式最接近W状态(余弦距离=0.06)(见图3A插图)。这些结果表明嵌入空间存在梯度变化：爆发比例较高的BS模式更靠近W状态分布，反之抑制比例较高的BS模式则远离W状态。第四，该模型能正确将不同数据集的W脑电分配到图谱的同一位置。由于W数据类别包含两个独立数据集(HSP W数据和HED静息态)，本研究在子分析中分别将两个W测试数据源(W I和W II)投影至图谱中(见图3A插图)。研究结果发现，两者的类别中值位置极为接近(距离=0)，表明数据集之间没有显著差异，因此状态间的距离不能简单归因于数据来源不同。
UM-EEG的患者轨迹可预测心脏骤停后的预后
本研究假设将长程脑电投影至语义嵌入空间，可有效表征与预后预测相关的轨迹特征并识别重要预测数据特征。通过向模型输入连续10s脑电段，本研究绘制了576例心脏骤停患者在嵌入空间的脑电演变轨迹(图4A,B)。
图4.UM-EEG中的患者轨迹可预测心脏骤停后的预后。
本研究首先通过将每个10s段分配至与类别中值余弦距离最小的11个训练类别(见图4A,B)，评估图谱轨迹所包含的预后信息。预后良好(CPC 1-2)与不良(CPC 5)患者在不同类别的停留时间存在差异(见图4C)。良好预后患者在接近健康状态(W、N1、N2、N3及REM)的停留时间显著更长(p=1.99e-16，Mann-Whitney U检验)，而不良预后患者则更多处于病理状态(SZ、LPD、GPD、LRDA及GRDA；p=2.29e-02)，尤其是爆发抑制状态(p=1.47e-27)。利用各类别相对停留时间信息对心脏骤停后的预后进行预测，其AUROC为0.84[95%CI 0.77-0.90]，敏感性为0.85[95%CI 0.75-0.94]，特异性为0.78[95%CI 0.70-0.87](见图4D)。相比之下，对未训练的图进行预测的AUROC显著较差(AUROC仅为0.55[95%CI 0.45-0.65]，P=2.19e-224)，这表明在健康与病理类别上训练的嵌入空间增强了心脏骤停脑电的意义和预后价值。
虽然基于最近训练类别的分配已取得良好的预测性能，但该方法将问题转化为受限于训练类别数量的分类任务。鉴于嵌入空间的高度语义特性和心脏骤停脑电模式的异质性，本研究假设当轨迹分析不限于预定义类别而是可以利用图谱全域连续体时，预后预测将进一步得到改善。因此，本研究采用了一种更精细的方法，通过在超球面投影均匀分布的128维网格作为坐标系(图4E)，将每个脑电段分配至最近坐标点而非最近类别。随着坐标点数量增加使网格更精细，AUROC从100坐标点的0.77[95%CI 0.68-0.83]提升至100000坐标点的0.86[95%CI 0.79-0.91](p=4.38e-72)，显著优于传统类别预测法(p=1.40e-07)(见图4G)。值得注意的是，实际使用的坐标点数量仅小幅增加(100网格使用96坐标点，100000网格使用397坐标点)(见图4F)，表明AUROC提升源于心脏骤停数据在超球面特定区域的更精细网格表征。为了模拟该方法在新临床中心的应用场景，本研究按患者及5个独立临床中心进行数据分割，确保每个中心构成一个独立的样本外验证集。该分析再次证实坐标计数法(平均AUROC为0.83[95%CI 0.70-0.97])优于类别计数法(平均AUROC为0.80[95%CI 0.68-0.93])。
最后，本研究探索了除状态停留时间外，嵌入空间轨迹的动态特征对预后的预测价值。通过从类别时间序列及原始轨迹提取经典的空间、时间及复杂度参数，应用线性判别分析(LDA)识别区分“良好”与“不良”预后的参数(图4H)。使用3个参数时的判别效果最佳：与健康连续体的较短距离、BS状态短停留时间以及高状态转换熵，共同预测良好预后。仅使用这3个参数即可获得具有可比性的AUROC(0.83[95%CI 0.74-0.90])(图4I,J)，其简洁性体现了图谱提供的可理解、可监测的预测信息。这些指标符合健康大脑应呈现复杂状态转换、接近健康状态(W及睡眠)且极少出现BS的直观假设。在心脏骤停后的最初12小时内，这些指标之间就已显示出明显的差异(图4M-O)，表明这些指标不仅可用于患者的纵向评估，并且还能够推广至其他异质性疾病队列。
结论
本研究提出了一种涵盖健康-疾病连续体并保留脑状态间生理顺序的EEG潜在空间嵌入方法。研究结果表明，各种生理和病理大脑状态均可表示为该低维潜空间中的点或轨迹，这为自动化分类的诊断、预后和数据增强提供了新的应用场景。在生成UM-EEG模型时，本研究将训练数据投影到一个受限空间(128维超球面)，同时允许数据自行有序排列。值得注意的是，尽管IIIC数据集通道数较少(4通道而非16通道)，但其数据仍能在嵌入空间中获得准确表征。这使得构建一个整合多源数据集(包括通常仅能获取低通道数的多导睡眠图数据)的统一空间成为可能。该嵌入空间不仅以语义显著的方式组织训练类别，还实现了不同类别之间的连续过渡。这种连续体反映了睡眠阶段的自然过渡(W→[N1、REM]→N2→N3)，表明该映射捕捉到了高维空间中睡眠阶段转换的低维流形。此外，病理脑状态与W的距离远大于其他健康状态(睡眠阶段)。该嵌入空间的连续性和语义性带来了额外优势：可对不完全匹配训练类别的新数据进行有意义的投影。新数据会在空间内自主排列到语义恰当的位置，展现出对新型输入的良好适应性。本研究对睡眠阶段转换和爆发抑制模式的子分析，结合模型使用高分辨率参考网格点预测结果的有效性，为模糊或混合脑电模式在映射中的合理定位提供了实证依据。因此，本研究方法不仅展示了以更可解释的形式表征复杂数据关系的潜力，而且还为未见过数据的分类提供了框架。综上所述，本研究首次提出了一种UM-EEG模型，它作为一个综合性、高度语义性且受限的嵌入空间，能够捕捉脑电状态间具有生理学意义的距离与转换。作为一种统一的嵌入空间，UM-EEG实现了对健康-疾病连续体上脑状态的精细化表征与分类，提升了现有的诊断和预后能力。该映射为后续拓展提供了机会，并为个性化患者监测和数据驱动的临床决策支持开辟了新的途径。
参考文献：Krumm, L., Kranz, D.D., Halimeh, M., Nelde, A., Amorim, E., Zafar, S., Jing, J., Thomas, R.J., Westover, M.B. and Meisel, C. (2025), Toward a Universal Map of EEG: A Semantic, Low-Dimensional Manifold for EEG Classification, Clustering, and Prognostication. Ann Neurol. https://doi.org/10.1002/ana.27260
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