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让水分子“导航”，突破蛋白–糖类分子对接难题

news 2025/10/10 11:56:16

DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-8qvgh

蛋白与糖类的相互作用广泛参与细胞信号传导、免疫调节和疾病发生。然而，由于糖类分子的高度柔性和结合位点的浅表亲水性，蛋白质–糖类复合物的结构预测一直是结构糖生物学的难题。传统实验方法如核磁共振（NMR）、X射线晶体学（X-ray crystallography）和冷冻电镜（Cryo-EM）虽能提供精准信息，但耗时高、成本大，亟需计算模拟手段的突破。

2025年9月8日，布宜诺斯艾利斯大学（University of Buenos Aires）与国家科学技术研究委员会（CONICET）团队在预印本平台ChemRxiv上发表了题为Guided Docking Using Solvent Structure Information Improves the Prediction of Protein–Glycans Complexes的研究论文。

该研究提出了一种利用溶剂结构信息的“引导式对接”方法（guided docking），通过引入晶体水位点（Crystallographic Water Sites）信息，显著提升了蛋白质–糖类复合物的构象预测准确性。这一突破性策略为糖配体（glyco-ligand）的建模和基于结构的药物设计提供了新工具。

01 工作速览

该研究团队开发了基于 AutoDock Vina的改进版分子对接工具，结合糖类特异的惩罚函数与能量奖励机制，在模拟过程中系统性地强化了配体与受体的化学合理性接触。他们提出的“水分子理想相互作用点”（Waters Ideal Interactions, WII）作为引导偏置位点，在对接中引入了溶剂推断的关键作用位点，从而提升了预测精度。

通过在 30 个高质量蛋白–寡糖复合物数据集上的基准测试，该方法在缺乏已知复合物参考结构（holo structure）的情况下，仍能稳定 outperform 传统方法（如 Vina-Carb、GlycoTorchVina）。其中，在WIIGA基准数据集的测试中达到了 53.33% 的预测成功率，而在理想条件下，精度可提升至 83.33%。值得注意的是，该方法同样适用于药物设计中的糖分子类似物（glycomimetics）的交叉对接，显示了广泛的适用性。

此外，该团队还进一步评估了受体不同构象（apo 结构、AlphaFold3预测模型）对对接结果的影响，发现当受体存在较大构象偏差时，预测准确性下降，这提示未来在计算中需结合实验结构或构象集合以提高鲁棒性。