课前准备--解码乳腺癌进展：单细胞基因组与转录组的联合分析

作者，Evil Genius

真是时间如白驹过隙，感觉马上就要国庆了，过了国庆，离过年也就不远了。

2025年是单细胞（10X进驻国内开始）的第7个年头，确实已经来到了单细胞+时代了，多组学离我们真的越来越近了，当然了，如果可以，尽量做一个先知先觉的人。

我们的课程生化小课---基因组与单细胞空间多组学https://mp.weixin.qq.com/s/U4SWpmERvU7zHQrYfRNpmg?payreadticket=HLKJ-VRVI6EHNjRyy7IXYWgpjylEteTniZkzW_DOgxj_ZsFeRfjkddaTUTAzlhG_z9saxDo&scene=1&click_id=7也没几天了，开始准备拉群分享一些课前资料了，大家感兴趣可以参考一下，学习一些技能总是好的。

大家肯定都是硕士博士，找工作的时候，一般都会问会什么技能，是不是发表过什么文章，是不是生信科班出身等等，即使去课题组，生信也是必备技能，平常多努力总结一点，提高自己，面对这些情况就会很从容面对了。

大家注意我说的生信是真正的生信，就是生物 + 信息分析，从设计思路，写代码分析，分析的结果代表了什么生物学意义，文章的书写等等全流程。

今天我们分享顶刊，多组学，单细胞转录组 + 基因组，多组学现在离我们真的很近，这些先进的技术都有中国人的身影。

 

知识积累

理解乳腺癌的上皮细胞谱系及基因型-表型关系，需要对同一单细胞的基因组和转录组进行大规模直接测序分析。

文章开发了wellDR-seq技术——一种具有高基因组分辨率的高通量方法，可同步分析数千个单细胞的基因组和转录组。

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是导致女性癌症相关死亡的首要原因。临床诊断中，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态，将乳腺癌分为ER阳性型、ER阴性型、HER2阳性型以及三阴性型。

在人体组织中，基因突变和拷贝数变异（CNAs）等遗传事件在驱动癌症进展中起着关键作用。

结果1、wellDR-seq方法及研究概述

 

结果2、wellDR-seq技术性能评估

通过对MDA-MB-231乳腺癌细胞系（MDA231）进行三次独立wellDR-seq实验（wellDR1-3），从DNA和RNA数据质量两方面评估其技术性能。

wellDR-seq是一种高性能的多模态单细胞测序技术，其DNA和RNA数据质量均达到或超越当前主流单模态方法。研究证实必须通过同细胞多模态测量才能准确建立基因型-表型关联，仅通过scRNA-seq推断拷贝数会导致显著误差。

 

结果3、乳腺癌祖源细胞的基因型与表型特征

wellDR-seq在4例ER+乳腺癌中鉴定出起源于LumHR上皮细胞的祖源癌症亚克隆，这些细胞通过特定染色体缺失（如chr22/chr16q）启动肿瘤演化，并在进展中逐渐丧失LumHR特征。该发现为ER+乳腺癌的细胞起源提供了直接证据。

 

结果4、非癌细胞类型的拷贝数变异分析

• 细胞类型特异性：常染色体CNA主要发生于上皮细胞（LumSec为主），X染色体CNA特异性存在于基质细胞

• 谱系倾向性：非癌细胞的非整倍体涉及管腔双谱系（LumHR/LumSec），与癌细胞仅源于LumHR不同

• 扩增限制：所有非癌细胞CNA集群均未发生克隆扩增，提示其增殖能力受限

• 普遍性：在62.5%（5/8）患者中观察到非癌细胞CNA，表明这是乳腺癌微环境的常见现象

 

结果5、全肿瘤基因剂量效应综合分析

• 作用模式多样性：亚克隆CNA通过顺式（31%）和反式（69%）两种机制影响基因表达

• 基因特异性：存在剂量敏感（如PGR）和不敏感（如TP53）的乳腺癌关键基因

• 尺度依赖性：大片段染色体水平呈近线性剂量效应（r=0.93），但单个基因表达存在高度变异

• 非线性饱和缺失：基因表达随拷贝数增加持续线性上升，即使在高拷贝数（13倍）下仍无饱和现象

   

  

   

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