Nature子刊（IF=122.7）综述：自身免疫性疾病靶点的“进化史”
前 言
自身免疫性疾病是免疫系统“自相残杀”的结果，核心机制是免疫系统自我识别功能紊乱，导致炎症反应和组织损伤。目前已知的自身免疫性疾病超过100种，常见的包括类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、1型糖尿病等。
过去30年，靶向调节免疫反应的信号通路成为治疗自免疾病“炙手可热”的方法。自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证“百亿美元分子”重磅药物的诞生。据BioSpace统计，2024年全球药品销售额TOP10中，4款为自免类药物，合计销售额达440亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Skyrizi、Humira，强生的Stelara。可谓是前有“药王”阿达木，后有来者度普利尤！
近日，引领药物发现领域研究的“风向标”：Nature Reviews Drug Discovery(IF=122.7)在线发表题为“Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases”的综述文章，分析2020年-2024年间自身免疫疾病药物靶点的发展趋势。
自免在研药物暴增47%，卷红眼的领域
文章对近五年在研的92个自免相关靶点或靶点组合进行统计，发现正在开的的自免药物数量从2020年的131种增加到2024年的193种，“暴增”47%。
热门自免靶点统计图（源自文献doi: 10.1038/d41573-025-00061-7）
通过图片还可以了解2020-2024年间，在研和上市自免药物数量的动态变化。
近5年至少有4款自免“first-in-class”药物上市，分别靶向IL-13、IL-31、IL-36及TYK2，适应症主要为皮肤类自免疾病，如适应性皮炎、结节性痒疹、银屑病。
TNF超家族的靶点研发进展取得显著进展。2020年，该家族靶点除TNFα外，仅有CD40-CD40L进入临床Ⅲ期。而到2024年，靶向OX40、TL1A、RANK、BAFF等靶点的药物也都进入临床Ⅲ期。如TL1A靶点有3款用于治疗炎症性肠病的药物进入Ⅲ期，分别为Duvakitug（赛诺菲）、RG6631（罗氏）和Tulisokibart（默沙东）。
靶向白介素的创新研究有多种因素推动，比如选择性更高（IL-17A/F抑制剂）、活性持续时间更长（GSK的长效IL-15抑制剂）以及新技术的应用（如礼来靶向IL-17的口服药）。IL-4、IL-18、IL-33具有成为首创靶点的潜力。IL-1受体相关激酶IRAK4备受关注，因为它有望用一种药抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。这些白介素因子靶点与银屑病和哮喘有关。TSLP靶点也备受关注，因为它作用于2型炎症激活因子IL-4、IL-5和IL-13。
TYK2抑制剂正受到越来越多的关注。TYK2作用在免疫反应的下游，与IL-12和IL-23信号通路相关，参与银屑病、克罗恩病的发病过程。与JAK抑制剂相比，TYK2抑制剂不会影响造血功能。目前有多种联合治疗策略用于进一步扩宽治疗方案，如同时靶向IL-17和TNF，或使用双激酶抑制剂（JAK1、JAK2、JAK3与TYK2、SYK、TEC）。2023年辉瑞研发的LITFULO（Ritlecitinib）获得FDA批准，用于治疗12岁以上的重度斑秃患者。LITFULO是一种口服的共价JAK3/TEC双激酶抑制剂，抑制IL-15和CD8细胞因子的信号转导，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞达到治疗斑秃的目的。
即将到来的创新潮
自免靶点研发管线保持高度活跃，未来几年将会产生多款first-in-class疗法。如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶点潜力大，IL-17、IL-23和JAK抑制剂在best-in-class创新方面也在不断增加，靶向IL-4、IL-13和IL-15的研发也将有更多的2型炎症性疾病适应症。预示着自身免疫性疾病治疗的新纪元。
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义翘神州提供全面的自身免疫性疾病解决方案，试剂涵盖近50种自免疾病。产品包括靶点蛋白、细胞因子和激酶，以及用于生物标志物研究的试剂。义翘神州为生物标志物分析和药物研发提供高质量的科研工具，在推动自身免疫性疾病的早期检测和靶向治疗开发中发挥关键作用。
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【参考文献】
1. Alexandre Fauconnier, et al. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2025. https://doi.org/10.1038/d41573-025-00061-7