《自然-方法》2024年度技术：空间蛋白质组学（spatial proteomics）

李升伟 编译

《自然-方法》第21卷 2195-2196页 (2024)

解析组织空间蛋白质组的技术，正成为图谱级研究项目的基石。这些项目正在兑现其承诺，帮助人类理解健康和疾病状态下的生物复杂性。

人类天生充满探索欲。我们热爱勘测未知疆域，并随之绘制地图。因此，当现代科技让我们得以探索生物系统的惊人复杂性，试图破解细胞、组织、器官与生物体如何连接结构与功能之谜时，我们正身处一个构建生物图谱的新纪元也就不足为奇了。

基于这种探索与测绘生物复杂性的精神，我们选择空间蛋白质组学作为年度技术。该技术对揭示复杂组织结构具有关键作用，涵盖基于免疫组化的多种方法，包括但不限于循环免疫荧光（cycIF）、索引共检测（CODEX）、迭代漂白扩展多重检测（IBEX）、多重离子束成像（MIBI）和成像质谱流式（IMC）。这些技术能生成组织器官切片的高度多重成像，解析其蛋白质组成与空间结构，已成为全球多项图谱计划的基石。我们尤其关注新兴的深度视觉蛋白质组学（DVP）——通过激光显微切割复合样本，在保留空间信息的前提下对单细胞进行质谱分析以构建空间蛋白质图谱。该技术突破抗体数量限制，可实现更广谱的蛋白质组覆盖。

相较于2021年度技术"空间转录组学"，免疫荧光等空间蛋白质组技术问世更早，为何现在才当选年度技术？首先，DVP等新技术的发展令人振奋，它们以创新方式拓展了空间蛋白质组研究的深度与广度。其次，“人类生物分子图谱计划”（HuBMAP）和"人类肿瘤图谱网络"（HTAN）等大型联盟不仅为科学界和医学界构建海量图谱数据库，更开发了数据处理、分析、可视化与挖掘工具，推动研究突破精美图像层面深入生物学发现。本期特刊收录HTAN两项成果：Peter Sorger团队开发的CyLinter工具可提升多重成像质控水平；Benjamin Raphael团队提出的CalicoST算法能同步推断等位基因特异性拷贝数变异并重构肿瘤空间演化。在本月新闻专题中，记者Vivien Marx采访了多位研究者，探讨图谱构建的现状与未来。

本期特刊还包含五篇评论文章：

Bernd Bodenmiller阐述蛋白质作为研究靶标的重要性，回顾免疫荧光如何发展为空间蛋白质组学，指出大规模图谱将揭示组织复杂性并推动精准医疗，并探讨人工智能等技术的未来作用。

Yuval Bussi与Leeat Keren聚焦计算工具，指出当前图像处理流程虽明确但碎片化，展望未来将实现集成化分析流程。

Daniela Quail和Logan Walsh讨论该技术如何颠覆癌症研究——从组织架构、细胞互作到肿瘤免疫认知，并展望其与人工智能结合在基础研究、个性化医疗和抗癌策略中的潜力。

Thierry Nordmann等介绍DVP技术，说明质谱在发育与疾病过程中解析蛋白质组复杂性的优势，预测未来灵敏度提升将实现单细胞分辨率下的全蛋白质组（含翻译后修饰）检测，并探讨技术普及与临床转化前景。

樊荣探讨多组学整合的重要性，强调需结合空间转录组、空间表观组等技术获得更全面的生物复杂性认知，并指出跨模态信息整合的计算工具是关键。

尽管现有技术已令人瞩目，我们更期待该领域的未来：现有及新型图谱项目的扩展应用、元数据处理与质量控制的优化、技术民主化进程的推进。随着样本制备（亲和试剂、标记、条形码、信号放大、切片技术）和显微镜（分辨率、视场）技术的进步，空间蛋白质组学将实现更高覆盖度、更大三维体积、亚细胞乃至超分辨率的突破——正如本期"值得关注的技术"专栏对亚细胞空间蛋白质组学的展望。这些进展将深化我们对健康细胞组织微环境的认知，并揭示病变过程的分子变化。

除空间蛋白质组学外，本期还收录了八项"值得关注的技术"。值此岁末之际，《自然-方法》全体同仁谨祝读者节日愉快，新年安康！

（注：Credit部分提及的实验室信息及技术名称保留英文原称；文内标注的文献索引号1-9与原文对应，中文版本未予具体呈现）

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02565-3