参与免疫排斥反应的MHC基因位点
文献综述
前言
主要组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）基因在脊椎动物免疫系统中扮演着核心角色，其编码的分子负责将内源性或外源性抗原肽呈递给T淋巴细胞，从而启动适应性免疫应答。在器官移植、自身免疫疾病以及肿瘤免疫监视等生物学过程中，MHC分子的多态性和表达调控直接决定了免疫识别的精确性与强度。尤其在异体移植背景下，供体与受体之间MHC基因的差异被视为引发免疫排斥反应的核心驱动因素。早在20世纪中期，通过近交系动物模型的研究便确立了MHC作为“移植抗原”的关键地位，而随着分子遗传学的发展，人们逐渐解析出不同MHC位点在排斥过程中的功能分化及其进化意义。
当前关于MHC介导免疫排斥的研究已从最初的表型观察深入至分子机制层面，涵盖抗原加工与呈递路径、共刺激信号整合、T细胞克隆选择等多个维度。特别是近年来单细胞测序与基因编辑技术的应用，使得研究者能够在体内环境中动态追踪特定MHC等位基因如何影响免疫细胞的行为。尽管已有大量证据支持MHC I类和II类分子在排斥反应中的主导作用，但对于不同亚区（如HLA-A、HLA-B、HLA-DR等）的功能权重、它们与其他免疫调节因子的交互网络，以及环境因素如何塑造这些位点的选择压力等问题，仍存在广泛争议。
本综述旨在系统梳理近年来围绕参与免疫排斥反应的关键MHC基因位点的研究进展，重点关注其在实体器官移植、造血干细胞移植及肿瘤微环境中的表现。通过对经典实验模型与临床数据的整合分析，试图揭示MHC多样性如何在个体水平上决定免疫耐受与攻击的边界，并探讨基于MHC靶向干预的潜在治疗策略。选题聚焦于MHC基因位点的功能特异性而非泛化的免疫机制，力求为理解移植免疫的遗传基础提供更具操作性的理论框架。
主体
MHC基因家族广泛分布于哺乳动物基因组中，其在人类被称为人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA），位于第6号染色体短臂上，包含多个高度多态的基因座，主要包括HLA-A、HLA-B、HLA-C（属于MHC I类）以及HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP（属于MHC II类）。这些位点编码的蛋白质分别参与CD8⁺ T细胞和CD4⁺ T细胞的激活，在识别“自我”与“非我”的过程中发挥决定性作用。在移植医学领域，供体与受体间MHC不匹配程度被公认为影响移植物存活的首要风险因素。早期研究利用近交系大鼠构建同源背景下的移植模型，明确指出RT1Aa这一MHC I类抗原的表达状态直接影响心脏移植物的命运。Stewart等人（1985）发现，携带RT1Aa抗原的心脏移植物不仅未能诱发预期的强烈排斥反应，反而表现出一定程度的免疫抑制效应，该现象在后续异体组织再移植中亦得以延续 [1]。这一结果挑战了当时普遍认为所有MHC错配均必然导致急性排斥的传统观念，提示某些特定等位基因可能具备免疫调节潜能，甚至在特定条件下诱导局部耐受。
MHC I类分子的功能远不止于简单的抗原呈递。Alloatti等（2017）通过构建树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）特异性缺失Sec22b的小鼠模型，揭示了MHC I类依赖的交叉呈递途径在抗肿瘤免疫中的必要性 [2]。Sec22b是一种调控内质网—吞噬体膜运输的关键蛋白，其缺陷显著削弱DC对外来抗原的处理能力，进而阻碍CD8⁺ T细胞的初次活化。在抗PD-1免疫治疗背景下，Sec22b缺失小鼠无法有效控制肿瘤生长，显示出对检查点阻断疗法的抵抗。该研究虽未直接涉及移植排斥，但其所揭示的MHC I类交叉呈递机制同样适用于移植物来源凋亡细胞的识别过程——即当供体细胞死亡后释放抗原，受体DC需通过此路径将其加载至MHC I类分子并激活杀伤性T细胞。因此，Sec22b依赖的交叉呈递不仅是肿瘤免疫的基础，也可能构成慢性排斥反应的重要环节。
MHC II类分子则更多地参与到CD4⁺ T辅助细胞的激活过程中，后者可通过分泌细胞因子调控B细胞抗体产生、巨噬细胞活化及CD8⁺ T细胞记忆形成。Jenkins等人（2025）利用表达模式新抗原的乳腺癌小鼠模型发现，在H-2b单倍型（对应人类HLA-B27类似背景）的小鼠中，肿瘤可被自发清除，且这一过程严格依赖于MHC II类分子介导的抗原呈递 [3]。进一步实验证明，CD4⁺ T细胞与B细胞共同参与该保护性免疫应答，且被动转移免疫血清足以赋予原本耐受的宿主以抗肿瘤能力，提示体液免疫在此过程中发挥了效应功能。值得注意的是，这种由MHC II类驱动的自发排斥仅出现在特定遗传背景下，暗示某些MHC II类等位基因可能更擅长呈现“最优”癌症相关抗原，从而打破免疫沉默。这一机制若推广至移植领域，则意味着受体若拥有能高效呈递供体特异性抗原的MHC II类等位基因，可能更倾向于发动强烈的辅助T细胞应答，加剧排斥进程。
免疫系统的复杂性在于其并非单纯由抗原呈递效率决定结局。在造血干细胞移植（Hematopoietic Cell Transplantation, HCT）情境下，即使MHC完全匹配，仍可能出现严重的移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD）或感染并发症。Holtappels等人（2020）在小鼠HCT模型中观察到，当存在MHC I类单一位点（H-2 Ld）错配时，接受Ld阴性供体细胞的Ld阳性受体会因抗病毒CD8⁺ T细胞重建失败而导致巨细胞病毒（CMV）失控复制，最终死于多器官损害 [4]。令人意外的是，尽管检测到抗Ld反应性T细胞的存在，但死亡个体并未表现出典型的GvHD组织病理改变。相反，病毒感染部位缺乏由效应T细胞形成的保护性炎性结节（Nodular Inflammatory Foci, NIF），提示真正的致死原因在于免疫监视功能的瘫痪而非过度炎症。更关键的是，若使用缺失免疫逃逸基因的CMV突变株感染，则即便在相同移植条件下，受体也能恢复抗病毒T细胞应答并实现病毒清除。这说明，在MHC部分错配背景下，病毒自身的免疫干扰机制与宿主抗原呈递能力下降形成了协同压制效应，最终导致致命性机会感染。
Gezinir等人（2020）进一步拓展了这一发现，证明即使在MHC完全匹配但次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigens, minor-HAg）存在差异的情况下，同样会出现类似现象 [5]。他们使用的模型中，供体与受体均为C57BL/6背景，仅在常染色体编码的minor-H位点上有所不同。结果显示，minor-HAg错配显著增加了CMV致死风险，且伴随病毒特异性CD8⁺ T细胞重建延迟。而一旦删除病毒的免疫逃避基因，抗原呈递增强，即可逆转这一趋势，防止致命感染的发生。由此推论，任何形式的免疫错配——无论是MHC还是minor-H——都有可能触发一种广义上的“非认知性移植耐受”（non-cognate transplantation tolerance），即机体为避免过度攻击移植物而整体下调免疫应答阈值，这种下调虽有助于减轻GvHD，却也连带削弱了对无关病原体（如CMV）的防御能力。这一假说为临床上长期观察到的“免疫重建延迟”提供了新的解释视角：它不仅仅是骨髓抑制的副产品，更是免疫系统在多重冲突信号下做出的权衡结果。
MHC基因的表达本身也受到上游表观遗传和信号通路的精细调控。Zhou等人（2021）发现，化疗药物如奥沙利铂和米托蒽醌可通过激活NF-κB与p300/CBP通路，显著上调肿瘤细胞表面MHC I类分子及相关抗原加工组件（如免疫蛋白酶体亚基、肽转运蛋白TAP）的表达 [6]。这种增强不依赖于自分泌IFNγ信号，而是直接由DNA损伤引发的转录重编程所致。在低MHC I表达的肿瘤模型中，NF-κB或p300缺失会完全阻断化疗诱导的抗原呈递提升，并消除CD8⁺ CTL介导的肿瘤清除效应。这意味着，某些传统化疗药物的实际疗效可能部分源于其“免疫佐剂”功能，即通过恢复肿瘤细胞的可见性来协助T细胞识别。这一机制对于克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药具有重要意义，尤其是在那些因表观遗传沉默而导致MHC I类表达下调的肿瘤中。类似原理也可应用于移植领域：若能在移植后适当时期引入能够促进供体抗原呈递的药物，或许可在不诱发全面排斥的前提下增强免疫监视，降低感染与复发风险。
并非所有生理状态下MHC表达升高都是有利的。Tinoco等人（2025）的研究揭示，在激素受体阳性乳腺癌中，孕酮受体（PR）信号通路可负向调控MHC I类分子的表达，导致肿瘤细胞逃避免疫识别 [7]。体外实验显示，孕酮处理可显著降低多种乳腺癌细胞系中抗原加工与呈递相关基因（APP genes）的转录水平，并减少表面MHC I密度；而在体内模型中，PR阳性肿瘤更能抵抗OT-I T细胞介导的杀伤。临床数据分析亦表明，ER⁺/PR⁺乳腺癌患者相较于ER⁺/PR⁻者，其肿瘤微环境中APP基因和MHC I表达更低，提示PR信号可能是构建免疫抑制微环境的一个重要支点。这一发现引申至移植领域则意味着，内分泌状态可能间接影响受体对移植物抗原的敏感性。例如，在女性受体中，月经周期或妊娠相关的激素波动是否会影响MHC表达动态，进而调节排斥强度，值得进一步探究。
也有研究从进化角度审视MHC多样性与免疫反应的关系。Jia等人（2023）对中国黑熊（_Ursus thibetanus_）群体中MHC DQB基因的多态性进行了系统分析，发现岛屿种群的遗传变异显著低于大陆种群，支持了地理隔离导致瓶颈效应的假设 [8]。同时，DQB位点显示出强烈的平衡选择特征，表现为非同义替换率高于同义替换率，且等位基因频率分布偏离中性模型。这表明自然选择在维持MHC多样性方面发挥了持续作用，以应对不断变化的病原体威胁。从免疫排斥角度看，高度多态的MHC背景意味着更高的供受体不匹配概率，从而增加临床配型难度；但从宿主防御角度，这种多样性又是抵御传染病传播的保障。因此，如何在保证免疫竞争力的同时最小化移植排斥风险，成为现代免疫遗传学面临的核心矛盾之一。
随着精准医疗理念的推进，研究者开始尝试通过干预MHC相关通路来优化免疫应答。Resar等人（2024）在骨髓增殖性肿瘤（MPN）向急性髓系白血病（AML）转化的过程中发现，高迁移率族蛋白A1（HMGA1）作为一种染色质调节因子，可通过破坏三维基因组结构抑制MHC II类基因的表达 [9]。具体而言，HMGA1占据MHC II超级增强子区域，引起染色质紧缩并阻止CTCF介导的染色环形成，从而阻断基因激活所需的远程互作。敲除HMGA1或使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂entinostat均可恢复MHC II表达，增强T细胞对白血病细胞的杀伤能力。该研究不仅揭示了一种全新的表观遗传介导的免疫逃逸机制，也为开发靶向HMGA1的小分子药物提供了依据。在移植后继发恶性肿瘤或MPN进展的患者中，此类药物或可用于重建免疫监视，而不必完全依赖高强度免疫抑制方案。
Nassif等人（2022）则从临床疗效预测的角度切入，分析了去分化脂肪肉瘤（DDLPS）在接受新辅助免疫检查点阻断（ICB）治疗后的复发模式 [10]。他们发现，早期复发患者在基线时抗原加工与呈递通路的活性显著低于持久缓解者，且该通路在手术前后呈现动态上调趋势。基因集富集分析显示，“移植物抗宿主病”“NK细胞介导的细胞毒作用”“B细胞受体信号”等免疫相关通路在非复发组中富集程度更高。尤为重要的是，在DDLPS亚组中，MHC I类相关通路的表达水平与无复发生存期密切相关，而在未分化多形性肉瘤（UPS）中则无此关联。这提示，MHC依赖的抗原呈递可能是决定ICB响应的关键生物学轴心，尤其在某些特定肿瘤类型中。对于接受移植并辅以免疫治疗的患者，监测MHC通路活性或可作为预判排斥风险与感染易感性的生物标志物。
MHC基因位点在免疫排斥反应中的作用呈现出多层次、多维度的特征。从基本功能上看，MHC I类与II类分子分别主导CD8⁺与CD4⁺ T细胞的激活，构成排斥反应的启动平台；从调控机制看，其表达受NF-κB、p300/CBP、HMGA1等多种转录与表观因子精细调控；从系统层面看，MHC错配不仅引发直接的T细胞识别，还可能诱发全局性的免疫重塑，影响对第三方抗原的应答能力。此外，非免疫因素如激素信号、病毒逃逸机制乃至地理种群结构，也都通过影响MHC表达或多样性间接参与排斥过程的调控。
总结
MHC基因位点在免疫排斥反应中的核心地位已得到充分验证，但其作用机制远比传统认知更为复杂。现有研究表明，MHC I类和II类分子不仅作为抗原呈递工具，还在免疫稳态调节、跨病原体防御及表观遗传调控中发挥枢纽功能。特定等位基因的存在可能既促进排斥，又在某些条件下诱导局部耐受，体现出功能的双向性。MHC表达水平受多种内外因素调控，包括化疗药物、激素信号、病毒免疫逃逸基因以及高级染色质结构的变化，这些机制共同决定了免疫系统对“非我”成分的识别阈值。
目前研究仍存在若干空白。其一，多数研究集中于MHC整体功能，缺乏对具体等位基因（如HLA-A_02:01 vs HLA-B_07:02）在排斥强度上的定量比较；其二，关于MHC与次要组织相容性抗原之间的相互作用模式尚不清楚，特别是在非全相合移植中二者贡献权重的界定仍有待系统研究；其三，表观遗传调控如何在时间维度上动态影响MHC表达，尤其是在移植后不同阶段的演变规律，尚未建立清晰模型。
未来研究应致力于整合多组学数据，在单细胞分辨率下描绘MHC依赖的免疫应答轨迹，并探索基于MHC导向的个性化干预策略。例如，开发能够选择性增强供体抗原呈递而不引发全面活化的药物，或利用AI预测最优配型组合以平衡排斥与感染风险。作者认为，MHC不应再被视为静态的“排斥标签”，而应被理解为一个动态响应内外环境变化的免疫调控节点。对其功能的深入解析，或将推动移植免疫学从经验配型迈向机制驱动的精准调控时代。
参考文献
[1] Stewart, R., G. Butcher, J. Herbert, and B. Roser. 1985. "Graft Rejection in a Congenic Panel of Rats with Defined Immune Response Genes for MHC Class I Antigens: I. Rejection of and Priming to the RT1Aa Antigen." Transplantation 40:427–431.
[2] Alloatti, Andrés, D. Rookhuizen, Leonel Joannas, Jean-Marie Carpier, S. Iborra, J. Magalhaes, N. Yatim, et al. 2017. "Critical Role for Sec22b-Dependent Antigen Cross-Presentation in Antitumor Immunity." The Journal of Experimental Medicine 214:2231–2241.
[3] Jenkins, J. W., Alvaro Peña, Sarah A Castro, M. Hansen, V. V. Van Keulen, Sean T Foster, Pablo E Rios-Cruz, et al. 2025. "MHC Class II-Mediated Spontaneous Rejection of Breast Carcinomas Expressing Model Neoantigens." Journal for Immunotherapy of Cancer 13.
[4] Holtappels, R., S. Schader, O. Oettel, J. Podlech, Christof K. Seckert, M. Reddehase, and N. Lemmermann. 2020. "Insufficient Antigen Presentation Due to Viral Immune Evasion Explains Lethal Cytomegalovirus Organ Disease After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation." Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 10.
[5] Gezinir, Emin, J. Podlech, Kerstin M. Gergely, Sara Becker, M. Reddehase, and N. Lemmermann. 2020. "Enhancement of Antigen Presentation by Deletion of Viral Immune Evasion Genes Prevents Lethal Cytomegalovirus Disease in Minor Histocompatibility Antigen-Mismatched Hematopoietic Cell Transplantation." Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 10.
[6] Zhou, Yixuan, Ingmar N. Bastian, M. Long, Michelle Dow, Weihua Li, Tao Liu, Rachael Katie Ngu, et al. 2021. "Activation of NF-κB and p300/CBP Potentiates Cancer Chemoimmunotherapy Through Induction of MHC-I Antigen Presentation." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 118.
[7] Tinoco, Julio C, H. Saunders, Lauryn R Werner, Xiaopeng Sun, Eilidh I Chowanec, Amanda Heard, P. Chalise, et al. 2025. "Progesterone Receptor-Dependent Downregulation of MHC Class I Promotes Tumor Immune Evasion and Growth in Breast Cancer." Journal for Immunotherapy of Cancer 13.
[8] Jia, Yutian, Q. Fu, Bo Li, Yanchun Xu, and Ahmad Tariq. 2023. "Polymorphism Analysis of Major Histocompatibility Complex (MHC) DQB Gene in the Asiatic Black Bear (Ursus thibetanus)." Mammal Research:1–12.
[9] Resar, Linda S., Joseph Kim, Audrey-Ann Supreme, Hyunsung Woo, Bailey E. West, Mariah C. Antopia, Zanshé Thompson, et al. 2024. "HMGA1 Chromatin Regulators Disrupt 3D Genome Architecture and Chromatin Looping to Repress MHC II Genes and Drive Immune Evasion During MPN Progression." Blood.
[10] Nassif, E., Chia-Chin Wu, K. Akdemir, R. Witt, R. Traweek, B. Cope, P. Thirasastr, et al. 2022. "Abstract PR002: Antigen Presentation and Processing Pathway Is Associated with Early Relapse After Neoadjuvant Immune Checkpoint Blockade (ICB) in Dedifferentiated Liposarcomas (DDLPS)." Clinical Cancer Research 28(18_Suppl).