非小细胞肺癌与肿瘤相关巨噬细胞：新的治疗策略

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型。尽管综合治疗策略取得了进展，但 NSCLC 患者的 5 年生存率仍然较低。肿瘤进展与免疫微环境密切相关，免疫检查点治疗在 NSCLC 中的成功凸显了调节肿瘤微环境的重要性。本研究探讨了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在 NSCLC 中的作用，重点研究了 TAMs 的可塑性以及将其从促进肿瘤的 M2 表型极化为抗肿瘤的 M1 表型的潜力。通过确定 TAMs 中的关键调节分子，旨在发现新的治疗靶点和机制，以改善 NSCLC 的治疗效果。

背景

肺癌对全球健康构成重大威胁，NSCLC 占大多数病例。肿瘤微环境由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质等组成，在肿瘤进展中起着关键作用。其中，TAMs 是关键的免疫调节细胞，其极化状态可促进或抑制肿瘤生长。

 方法

- 利用 GEO 数据库中的 RNA-Seq 数据，确定 M1 和 M2 巨噬细胞之间的差异基因表达。
- 使用单细胞测序分析 NSCLC 细胞中编码纤维连接蛋白的 FN1 基因表达。
- 通过流式细胞术检测 NSCLC 组织中的纤维连接蛋白阳性细胞和巨噬细胞亚群。
- 对分选的 CD163+ 和 CD163- 巨噬细胞进行 RNA-Seq 和 qPCR 以评估 FN1 表达。
- 使用多种技术（包括流式细胞术、西方印迹和成像流式细胞术）评估用纤维连接蛋白抑制剂（FI）处理的 M2 巨噬细胞的功能和表型。
- 利用构建的 C57BL/6J 小鼠模型（皮下植入 LLC-luciferase 肿瘤）进行体内研究，评估阻断纤维连接蛋白信号通路对肿瘤生长和免疫细胞谱系的影响。

 结果

- GEO 和单细胞测序分析证实 FN1 在 NSCLC 微环境的 M2 巨噬细胞中高表达。
- 抑制纤维连接蛋白可促进 M2 巨噬细胞向 M1 表型极化，增强促炎细胞因子分泌。
- 研究发现，纤维连接蛋白有助于 M2 巨噬细胞膜内侧 F-actin 聚集，促进 PFKP 的自噬降解并抑制糖酵解。
- 纤维连接蛋白和 F-actin 通过 CEBPα 抑制 IL-1β 表达，维持巨噬细胞的免疫抑制功能。
- 体内实验表明，阻断纤维连接蛋白信号通路可以重新极化 TAMs，增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性，并通过减少 TAM 自噬和增加 PFKP 表达来抑制肿瘤生长。

 结论

纤维连接蛋白在 NSCLC 组织的 M2 巨噬细胞中高表达。它通过促进 F-actin 聚集、PFKP 降解以及抑制 IL-1β 产生来促成免疫抑制。靶向纤维连接蛋白信号通路可以逆转 TAMs 的免疫抑制表型，增强抗肿瘤免疫反应，为 NSCLC 患者提供一种有前景的新治疗策略。

本研究全面揭示了调节 NSCLC 中 TAMs 行为的纤维连接蛋白驱动机制。这些发现突出了纤维连接蛋白作为治疗靶点的潜力，并为开发肺癌免疫治疗新方法开辟了途径。未来的研究应进一步在临床环境中验证这些机制，并探索联合疗法以最大化治疗效果。