Nat Commun｜“铃铛病”的空间多组学揭示基质细胞在疾病发生中的核心地位

Castleman病（CD），又称为“铃铛病”，是一种淋巴结过度增生的血液系统罕见病，以单个或者多个部位的淋巴结肿大为特点，部分患者可伴有全身症状或多系统受累，于2018年被纳入《中国第一批罕见病目录》。Castleman病临床分为单中心型(UCD)和多中心型(MCD)，其中MCD又可分为HHV8相关型、特发性MCD(iMCD)以及TAFRO综合征等亚型。尽管一些研究发现了IL-6和VEGF等细胞因子在CD中起重要作用，但是CD明确的发病机制仍然不清楚。近期，《Nature Communications》期刊发表的一项研究通过Phenocycler-Fusion（PCF）空间单细胞蛋白组（CODEX）、snRNA-seq和Xenium空间转录组技术，系统解析了Castleman病的细胞和分子基础，揭示了不同CD亚型中独特的基质细胞激活模式及其与免疫细胞的相互作用网络。

 PCF空间单细胞蛋白组

54种抗体列表

首先，PCF空间单细胞蛋白组分析了4例MCD、3例UCD和2例RLN（正常淋巴结）的FFPE样本。在MCD、UCD、 RLN中分别分析了大约207万、176万、64万个单细胞。对比分析发现了内皮细胞、浆细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞和基质细胞在MCD和UCD中显著增加，而B细胞显著减少。尤其是滤泡树突状细胞（FDC）在MCD和UCD中的生发中心中显著增多。

细胞邻域分析揭示了在MCD和UCD的滤泡间富集巨噬细胞为主的细胞邻域，滤泡周围富集内皮细胞为主的细胞邻域。在MCD中还富集基质细胞和B细胞互作的细胞邻域等。细胞互作分析发现了巨噬细胞、浆细胞、内皮细胞和其他细胞的互作在疾病和正常组之间存在显著差异性。

单细胞核测序

然后研究者利用snRNA-seq分析了不同细胞类型的分子表达谱的差异性。结果发现了疾病组的FDC细胞富集血管生成基因，成纤维网状细胞（FRC）表达的基因与血管生成、MAPK和JAK-STAT通路有关。因为很多的关键通路在上述的基质细胞中被富集，研究者细分了不同的基质细胞，包括血管内皮细胞（BEC）、淋巴管内皮细胞（LEC）、血管周围网状细胞（PRC）、T区网状细胞（TRC）和B区网状细胞（BRC）。之后重点分析了与CD发病有关的VEGF和IL-6的表达，发现了他们高表达在不同的基质细胞类型中。说明了基质细胞是致病细胞因子的主要来源。

整合PCF和snRNA-seq

由于PCF空间单细胞蛋白组的检测panel中没有上述基质细胞亚型的细分marker，研究者通过MaxFuse方法整合了snRNA-seq和PCF的结果，将不同的基质细胞亚型映射到了组织空间原位上。之后研究者对滤泡结构进行了空间层次分析，发现了不同基质细胞亚型定位于滤泡及其周围的不同区域中，并且和不同的免疫细胞产生互作。之后研究者进行了snRNA-seq的配受体分析，验证了空间上细胞互作间的通讯信号分子。

Xenium空间转录组

最后研究者利用Xenium空间转录组分析了5例 iMCD、3例 iMCD-TAFRO,、1例HHV8 MCD、2 例UCD, 2例RLN样本，验证了PCF空间单细胞蛋白组的结果，以及细胞互作，细胞因子在基质细胞表达的结果。

总结与讨论

这项研究通过空间和单细胞多组学方法系统描绘了CD的细胞和分子图谱，确立了基质细胞活化在CD发病中的核心地位，揭示了不同亚型特异的基质-免疫细胞互作网络，为CD的精准诊断和靶向治疗提供了重要依据。研究发现将CD重新定义为"基质细胞驱动的淋巴组织重构性疾病"，为理解这类疾病的发病机制提供了新视角。

华盈生物空间多模态研究体系

PCF空间单细胞蛋白组成像示例

相关文献

Smith D, Eichinger A, Fennell É, Xu-Monette ZY, Rech A, Wang J et al.Spatial and single cell mapping of castleman disease reveals key stromal cell types and cytokine pathways.Nat Commun. 2025;16(1):6009.