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基于迁移学习的培养基配方开发方法

news 2025/7/17 14:27:26

本文为学习笔记，原文专利：

中国专利公布公告然后输入 202110622279.7

概览

一、问题背景

传统培养基开发痛点：

数据依赖：需大量细胞实验（1000+配方）训练专用模型
迁移性差：A细胞模型无法直接用于B细胞预测
周期长：单细胞配方开发需4-6个月

二、解决方案框架

预训练模型构建
- 架构：5-20层DNN（输入层+隐藏层+输出层）
- 输入：n种成分浓度（特征选择保留关键成分）
- 输出：细胞活率/密度/蛋白表达等
- 训练数据：1000+配方（DOE设计+随机生成+历史AI配方+混合配方）
- 关键技巧：特征选择（互信息法）+ 数据归一化

迁移学习核心算法

冻结策略：按"靠近输出层优先更新"原则

两阶段迁移：

# 阶段1：输出层调整
freeze(pretrain_model.input_layers + hidden_layers) 
retrain_output_layer(new_cell_data)# 阶段2：微调
freeze(intermediate_model.input_layers + first_k_hidden)  # k=5-10
retrain(intermediate_model, new_cell_data)

数据量适配：
- 50-500条新数据 → 冻结输入侧5-10层
- 实验表明：CHO细胞迁移后预测误差<15%

配方生成技术

空间采样：拉丁超立方设计（DOE）
混合策略：高效果配方按随机比例混合

穷举优化：

# 生成百万级候选配方
components = [np.linspace(min, max, 5) for _ in n_components] 
permuted = random_permute(components)
candidate_formulas = transpose(permuted)

三、关键创新点

迁移效率
- 数据量降至传统方法1/20（200 vs 4000+）
- 开发周期压缩60%（6月→2月）
动态冻结机制
- 首次提出"输出层→隐藏层"的渐进解冻策略
- 实验证明比全网络微调提升12%准确率（CHO-K1细胞）
特征工程
- 成分贡献度排序：氨基酸 > 微量元素 > 维生素
- 通过特征选择减少30%输入维度

四、工程实践要点

数据预处理
- 归一化：Min-Max Scaling（成分浓度差异达1000倍）
- 特征筛选：保留贡献度TOP 70%成分
模型验证
- 10-fold交叉验证
- 评估指标：R² > 0.85, MSE < 0.1
部署效果
- 在CHO-K1细胞实验中：
  - 预测密度 vs 实际：1.49E+07 vs 1.41E+07（误差5.3%）
  - 最优配方筛选准确率：89%

五、可改进方向

架构升级
- 尝试Transformer替代DNN处理成分间相互作用
- 引入贝叶斯优化进行主动采样
跨物种迁移
- 专利未验证动物细胞→植物细胞的迁移效果
- 可探索领域自适应（Domain Adaptation）技术

迁移学习代码

一、模型架构设计（预训练模型）

import torch
import torch.nn as nn
import torch.optim as optim
from torch.utils.data import Dataset, DataLoaderclass MediaPredictor(nn.Module):def __init__(self, input_dim=50, output_dim=4):super().__init__()# 专利要求：5-20层神经网络self.layers = nn.Sequential(nn.Linear(input_dim, 256),  # 输入层nn.ReLU(),nn.Linear(256, 256),        # 隐藏层1nn.ReLU(),nn.Linear(256, 128),        # 隐藏层2nn.ReLU(),nn.Linear(128, 128),        # 隐藏层3nn.ReLU(),nn.Linear(128, 64),         # 隐藏层4nn.ReLU(),nn.Linear(64, 32),          # 隐藏层5nn.ReLU(),nn.Linear(32, 16),          # 隐藏层6nn.ReLU(),nn.Linear(16, output_dim)   # 输出层：细胞活率/密度/蛋白表达/代谢产物)def forward(self, x):return self.layers(x)

二、数据准备与预处理

1. 数据模板与清洗：

预训练数据集模板 (1200个样本)

成分1	成分2	...	成分50	细胞活率	细胞密度	蛋白表达	代谢产物
0.123	-0.45	...	1.234	0.567	-0.891	0.123	-0.456
-0.78	0.912	...	-0.345	-1.234	0.678	0.901	0.234
1.567	-0.23	...	0.789	0.345	-0.567	-0.890	1.234
...	...	...	...	...	...	...	...

新细胞数据集模板 (200个样本)

成分1	成分2	...	成分50	细胞活率	细胞密度	蛋白表达	代谢产物
-1.23	0.456	...	0.678	0.901	-0.234	0.567	-0.789
0.345	-0.89	...	1.234	-0.567	0.891	-0.123	0.456
-0.67	0.123	...	-0.456	0.234	-0.901	1.234	-0.567
...	...	...	...	...	...	...	...

关键说明

特征列（前50列）：
- 代表培养基的50种成分浓度
- 已进行标准化处理（均值为0，标准差为1）
- 示例值范围：约在-3.0到+3.0之间
目标列（后4列）：
- 代表培养效果的4个指标：
  - 细胞活率（viability）
  - 细胞密度（density）
  - 蛋白表达（protein expression）
  - 代谢产物（metabolites）
- 同样进行了标准化处理
数据量要求：
- 预训练数据：≥1000个样本（实际1200）
- 新细胞数据：50-500个样本（实际200）
数据格式：
- 实际数据应为CSV或Excel格式
- 加载到代码中会转换为PyTorch张量
- 使用MediaDataset类封装为PyTorch数据集

标准化处理：

def normalize(tensor):mean = tensor.mean(dim=0)  # 计算每列的均值std = tensor.std(dim=0)    # 计算每列的标准差return (tensor - mean) / (std + 1e-8)  # 防止除零错误

实际数据文件中不需要包含表头，数值应为浮点数格式。数据加载后会被自动划分为特征张量（50维）和目标张量（4维），然后由DataLoader按批次加载。

2. 数据流向模型

# 自定义数据集类
class MediaDataset(Dataset):def __init__(self, feature_tensor, target_tensor):self.features = feature_tensorself.targets = target_tensordef __len__(self):return len(self.features)def __getitem__(self, idx):return self.features[idx], self.targets[idx]# 模拟数据生成（实际应加载真实数据）
def prepare_data():# 预训练数据：1000+配方 (专利要求)pretrain_features = torch.randn(1200, 50)  # 50种成分浓度pretrain_targets = torch.randn(1200, 4)    # 4种培养效果值# 新细胞数据：50-500配方 (迁移学习用)newcell_features = torch.randn(200, 50)newcell_targets = torch.randn(200, 4)# 数据标准化 (关键步骤)def normalize(tensor):mean = tensor.mean(dim=0)std = tensor.std(dim=0)return (tensor - mean) / (std + 1e-8)return (MediaDataset(normalize(pretrain_features), normalize(pretrain_targets)),MediaDataset(normalize(newcell_features), normalize(newcell_targets)))# 加载数据
pretrain_dataset, newcell_dataset = prepare_data()
pretrain_loader = DataLoader(pretrain_dataset, batch_size=64, shuffle=True)
newcell_loader = DataLoader(newcell_dataset, batch_size=32, shuffle=True)

三、迁移学习核心实现

阶段1：输出层调整（冻结所有层除输出层）

def stage1_transfer(pretrained_model, newcell_loader):# 获取输出层模块名output_layer_name = list(pretrained_model.layers.named_children())[-1][0]for name, param in pretrained_model.named_parameters():if not name.startswith(f"layers.{output_layer_name}"):param.requires_grad = False# 冻结除输出层外的所有权重 (输出层索引=14)#for name, param in pretrained_model.named_parameters():#    # 判断条件：只解冻输出层#    if not name.startswith("layers.14"):  # 正确索引#        param.requires_grad = False# 验证冻结情况（可选）for name, param in pretrained_model.named_parameters():print(f"{name}: requires_grad={param.requires_grad}")# 配置优化器（仅优化输出层）optimizer = optim.Adam(filter(lambda p: p.requires_grad, pretrained_model.parameters()),lr=1e-4)criterion = nn.MSELoss()# 训练循环（保持不变）for epoch in range(20):for inputs, targets in newcell_loader:outputs = pretrained_model(inputs)loss = criterion(outputs, targets)optimizer.zero_grad()loss.backward()optimizer.step()print(f"Stage1 Epoch {epoch+1}: Loss={loss.item():.4f}")return pretrained_model

阶段2：微调（冻结输入侧层）

def stage2_finetune(model, newcell_loader):# 解冻最后3层（靠近输出端）# 获取所有参数层的名称param_layer_names = []for name, param in model.named_parameters():if "weight" in name:  # 每个层的weight参数代表一个层layer_name = name.rsplit('.', 1)[0]  # 提取层名（如"layers.0"）param_layer_names.append(layer_name)# 专利策略：冻结前5层，解冻最后3层for name, param in model.named_parameters():# 提取基础层名（如"layers.0"）base_name = name.rsplit('.', 1)[0]# 查找该参数所属层的索引layer_idx = param_layer_names.index(base_name)# 冻结前5层（0-4），解冻最后3层（5-7）if layer_idx < 5:  # 0-4层冻结param.requires_grad = Falseelse:  # 5-7层解冻param.requires_grad = True# 验证冻结情况（可选）print("Stage2冻结状态：")for name, param in model.named_parameters():print(f"{name}: requires_grad={param.requires_grad}")# 配置优化器（更低学习率）optimizer = optim.Adam(filter(lambda p: p.requires_grad, model.parameters()),lr=1e-5)criterion = nn.MSELoss()# 训练循环for epoch in range(30):for inputs, targets in newcell_loader:outputs = model(inputs)loss = criterion(outputs, targets)optimizer.zero_grad()loss.backward()optimizer.step()print(f"Stage2 Epoch {epoch+1}: Loss={loss.item():.4f}")return model

四、完整工作流程

# 1. 预训练基础模型（在1000+配方上）
base_model = MediaPredictor()
base_optimizer = optim.Adam(base_model.parameters(), lr=1e-3)
criterion = nn.MSELoss()# 预训练循环（简化示例）
for epoch in range(50):for inputs, targets in pretrain_loader:outputs = base_model(inputs)loss = criterion(outputs, targets)base_optimizer.zero_grad()loss.backward()base_optimizer.step()print(f"Pretrain Epoch {epoch+1}: Loss={loss.item():.4f}")# 2. 迁移学习到新细胞类型
# 阶段1：输出层调整
intermediate_model = stage1_transfer(base_model, newcell_loader)# 阶段2：微调
final_model = stage2_finetune(intermediate_model, newcell_loader)# 3. 保存最终模型
torch.save(final_model.state_dict(), "cell_media_predictor.pth")

五、关键实现细节说明

分层冻结原理：

| 参数层索引 | Sequential索引 | 层描述 |
|------------|----------------|----------------|
| 0 | 0 | 输入层 |
| 1 | 2 | 隐藏层1 |
| 2 | 4 | 隐藏层2 |
| 3 | 6 | 隐藏层3 |
| 4 | 8 | 隐藏层4 |
| 5 | 10 | 隐藏层5 |
| 6 | 12 | 隐藏层6 |
| 7 | 14 | 输出层 |
```
# 查看各层可训练状态
for name, param in final_model.named_parameters():print(f"{name}: {'Trainable' if param.requires_grad else 'Frozen'}")# 输出示例：
# layers.0.weight: Frozen   # 输入层
# layers.2.weight: Frozen   # 隐藏层1
# ...
# layers.12.weight: Trainable  # 隐藏层6
# layers.14.weight: Trainable  # 输出层
```
数据流差异：

阶段数据来源训练参数学习率
预训练 1000+通用配方全部参数 1e-3
迁移阶段1 200新细胞配方仅输出层 1e-4
迁移阶段2 200新细胞配方最后3层 1e-5

阶段	数据来源	训练参数	学习率
预训练	1000+通用配方	全部参数	1e-3
迁移阶段1	200新细胞配方	仅输出层	1e-4
迁移阶段2	200新细胞配方	最后3层	1e-5

专利优化技巧：

# 特征选择（预训练前）
from sklearn.feature_selection import mutual_info_regressiondef select_features(X, y, top_k=30):mi = mutual_info_regression(X, y)top_indices = np.argsort(mi)[-top_k:]return X[:, top_indices]  # 选择贡献度最高的特征

六、效果验证（模拟专利结果）

# 生成测试配方
test_formulas = torch.randn(100, 50) # 使用迁移前后模型预测
base_pred = base_model(test_formulas)
final_pred = final_model(test_formulas)# 计算预测差异（专利报告误差<15%）
relative_error = torch.mean(torch.abs((base_pred - final_pred) / final_pred)).item()
print(f"模型预测偏差: {relative_error*100:.2f}%")

此实现完全遵循专利描述的：