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Nature子刊：16S宏基因组+代谢组学联动，借助MicrobiomeGS2建模揭示IBD代谢治疗新靶点

news 来源：原创 2025/6/8 5:26:05

在生命科学与医学领域，炎症性肠病（IBD）作为一种慢性肠道炎症疾病，近年来备受瞩目。随着全球范围内发病率的攀升，IBD不仅严重影响患者生活质量，也给公共卫生体系带来挑战。基因组学、微生物组学及代谢组学等前沿技术的快速发展，为深度解析IBD发病机制开辟了新路径，尤其是宿主-微生物组代谢网络的研究成为热点，有望揭示IBD复杂病理背后的关键线索。今天要介绍的这篇论文，正是在此背景下，通过巧妙运用生物信息方法及多组学整合策略，在IBD研究中取得了突破性进展。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60233-2

正式介绍

基本信息

论文标题：代谢建模揭示炎症性肠病中宿主-微生物组代谢网络的多层次失调

发表期刊：Nature Communications，中科院大类分区1区Top，IF=17.694

发表日期：2025年6月2日在线发表

研究背景

IBD是一类涉及免疫失调的慢性疾病，宿主-微生物互作紊乱在其病理生理中起关键作用，但其背后的代谢机制尚未完全阐明。现有研究多聚焦单一组织或微生物代谢变化，缺乏对宿主-微生物代谢网络整体扰动的系统性分析。此外，约40%的IBD患者对现有疗法无响应，亟需基于代谢机制的新型治疗策略。

研究思路

多组学数据采集：对两个纵向IBD队列（62例CD/UC患者）的活检组织、血液和粪便样本进行16S测序、转录组和代谢组分析。代谢模型重建：构建肠道微生物组和宿主肠道的代谢模型，结合耦合基（MicrobiomeGS2）和基于主体（BacArena）的建模方法，分析炎症状态下的代谢通量变化。多维度关联分析：通过线性混合模型关联代谢活动与疾病活动评分，结合网络分析揭示宿主-微生物代谢互作网络。干预策略预测：利用微生物代谢模型模拟饮食干预，筛选可恢复代谢稳态的营养策略。

研究亮点

整合多组学与多尺度建模：首次在IBD中联合宿主转录组和微生物组代谢模型，解析跨层次代谢失调机制。双向代谢互作验证：通过血清代谢组学验证模型预测的宿主-微生物代谢联动，如NAD、氨基酸代谢的协同变化。数据驱动的治疗预测：基于代谢模型模拟饮食干预，为IBD个性化营养治疗提供理论依据。

数据来源和生物信息方法

1、数据来源

两个德国北部IBD纵向队列（62例患者，296例活检样本、324例血液样本、565例16S样本）。HRGM微生物基因组集合、Recon3D人类代谢模型。

2、生物信息方法

微生物代谢建模：16S测序映射至HRGM基因组，使用gapseq重建菌株代谢模型，通过MicrobiomeGS2（耦合基）和BacArena（基于主体）模拟群落代谢通量。宿主代谢建模：基于活检和血液转录组数据，使用FASTCORE重建上下文特异性代谢模型（CSMM），通过通量变异性分析（FVA）评估代谢潜力。统计与网络分析：线性混合模型关联代谢活动与疾病评分，网络最短路径分析整合多组学数据层。

主要结果

1、炎症与微生物群落代谢交换减少及宿主-微生物代谢交换改变相关

微生物反应变化：185个微生物反应与炎症相关，主要富集于NAD、核苷酸、黄素等合成通路，以及短链脂肪酸（SCFA）发酵通路（图1A-B）。群落内代谢交叉喂养：炎症状态下，除乳酸外， amylotriose、葡萄糖、丙酸等代谢物的交叉喂养减少（图1C）。宿主-微生物代谢交换：微生物丁酸产生减少，胆酸等结合胆汁酸分解代谢增加（图1D）。分类群贡献：梭菌属（Clostridia）和芽孢杆菌属（Bacilli）对健康相关代谢物交叉喂养贡献显著（图1E-F）。小结：炎症导致微生物群落内协作代谢减弱，关键代谢物（如SCFA）产生减少，同时宿主-微生物代谢交换失衡，提示微生物代谢紊乱可能参与IBD病理。

图1 | 疾病活动相关的微生物代谢

2、脂质和氨基酸代谢显著改变

宿主代谢通路富集：活检和血液样本中分别有25和36个子系统与炎症相关，包括色氨酸代谢、NAD代谢和脂质降解通路（图2A）。枢纽代谢物：NAD、FAD、辅酶A等能量代谢物，及磷脂酰胆碱等脂质代谢物在炎症中活性降低（图2C-D）。与微生物代谢的关联：微生物NAD和黄素合成减少与宿主NAD代谢下调一致（图2B）。小结：宿主组织代谢在炎症中普遍抑制，尤其是NAD和脂质代谢，且与微生物代谢变化高度协同，提示跨层次代谢网络失调。

图2 | 高疾病活动中宿主代谢活性降低

3、血清代谢组学验证代谢建模预测

代谢物浓度变化：炎症时血清中核苷酸、鞘脂、脂肪酸浓度升高，而氨基酸、溶血磷脂酰胆碱降低（图3A-B）。与建模结果的一致性：16/18个差异代谢物映射至建模预测的宿主代谢子系统，如嘌呤分解代谢减弱、脂肪酸氧化抑制（图3C）。小结：血清代谢组学数据支持建模预测的宿主代谢紊乱，证实微生物-宿主代谢联动的临床相关性。

图3 | 血清代谢组学与疾病活动的关联

4、IBD中宿主-微生物共代谢通路失调

网络最短路径分析：活检组织中，酰基肉碱与氧化磷酸化代谢物（FAD、NAD）路径缩短；血液中，氨基酸与一碳代谢物（如S-腺苷甲硫氨酸）关联紧密（图4B-D）。代谢通路交叉影响：一碳代谢异常通过同型半胱氨酸影响磷脂代谢，而微生物胆碱合成减少加剧宿主脂质稳态失衡（图4D）。小结：宿主-微生物代谢网络通过NAD、氨基酸和一碳代谢形成紧密互联，炎症导致这些通路的协同失调。

图4 | 微生物-组织代谢与代谢组学数据层间的代谢物连接

5、疾病活动相关的宿主和微生物代谢功能在应答者和缓解者中减弱

应答者和缓解者中，NAD合成、SCFA产生等炎症抑制的代谢通路活性恢复。应答者中氨基酸代谢和谷胱甘肽代谢增强，缓解者中鞘脂代谢上调。小结：治疗诱导的代谢恢复主要涉及炎症抑制的关键通路，提示这些通路可作为治疗靶点。

6、炎症相关代谢交换可通过饮食干预调节

干预模拟：48个炎症相关代谢交换中，39个可通过饮食干预（如乳糖、蔗糖去除或亚硝酸盐添加）调节（图5）。有效干预策略：去除乳糖、蔗糖或添加亚硝酸盐可显著改善微生物-宿主代谢交换，如增加丁酸产生（图5）。小结：基于代谢模型的饮食干预模拟为IBD个性化营养治疗提供了潜在策略。

图5 | 计算机模拟干预预测潜在的饮食疗法

研究结论

本研究通过多组学整合与代谢建模，揭示IBD中宿主-微生物代谢网络的多层次失调，主要涉及NAD、氨基酸、一碳和磷脂代谢通路。微生物代谢紊乱（如SCFA产生减少、NAD合成抑制）与宿主组织代谢抑制协同促进炎症进展。基于模型的饮食干预预测为IBD代谢靶向治疗提供了新思路，强调了宿主-微生物共代谢网络作为治疗靶点的潜力。