双抗 ADC 设计的核心密码：从抗体机制与结构看 “精准杀伤” 的底层逻辑

        在肿瘤靶向治疗领域，双抗 ADC（双特异性抗体药物偶联物）凭借 “双重靶向 + 强效杀伤” 的独特优势，成为突破传统 ADC 局限的关键方向。其设计的精妙之处，深深植根于双特异性抗体（BsAb）的作用机制与结构特性 —— 前者决定 “如何精准定位肿瘤”，后者影响 “杀伤效率与安全性”，二者共同构成双抗 ADC 研发的核心底层逻辑。

一、双抗的作用机制：为 ADC 装上 “智能导航系统”

        双抗 ADC 的精准性源于 BsAb 的三重抗肿瘤机制，这些机制直接决定了 ADC 的靶向策略与杀伤效能：

        免疫细胞募集与激活是最具代表性的机制。BsAb 可同时结合肿瘤细胞表面抗原与免疫细胞（如 T 细胞 CD3、NK 细胞 CD16）表面的激活靶点，像 “分子桥梁” 一样将免疫细胞定向招募至肿瘤微环境，激活免疫杀伤通路。这种机制在双抗 ADC 设计中可实现 “化学杀伤 + 免疫杀伤” 的协同 ——ADC 释放的细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，被募集的免疫细胞则清除残余病灶，降低复发风险。

        信号通路调控机制同样关键。BsAb 能桥接肿瘤细胞表面的多个受体，同时阻断或激活协同信号通路，例如同时靶向 EGFR 与 c-MET，可双重抑制致癌信号传导，避免单一通路阻断导致的耐药。基于此机制设计的双抗 ADC，能在精准递送药物的同时，从源头抑制肿瘤增殖。

        双抗原 / 表位靶向机制是提升安全性的核心。通过结合肿瘤细胞上的两种抗原或同一抗原的不同表位，BsAb 仅在双靶点共表达的肿瘤细胞上高效结合，减少对单抗原表达正常组织的脱靶结合。这种 “双抗原依赖” 的特性，使双抗 ADC 的治疗窗口显著宽于传统单靶点 ADC，降低了毒副作用风险。

二、双抗的结构分类：决定 ADC 的 “性能参数”

        BsAb 的结构分为 IgG 样与非 IgG 样两大类，二者的特性差异直接影响双抗 ADC 的药代动力学、肿瘤穿透性与效应功能，是设计时的关键选择依据：

        IgG 样 BsAb因含 Fc 结构域成为双抗 ADC 的常用载体。Fc 结构可结合新生儿 Fc 受体（FcRn），延长 ADC 在体内的半衰期（通常 14-21 天），减少给药频率；同时，Fc 域能介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）等效应功能，与 Payload 的杀伤作用形成协同。为解决不同抗体重链、轻链的错配问题，需采用特定设计策略，如杵臼结构（KIH）通过重链氨基酸突变实现正确配对，CrossMab 技术通过交换重轻链结构域确保组装准确性。康宁杰瑞的 HER2 双表位 ADC JSKN003 就采用 IgG 样共轻链结构，靶向 HER2 的两个不同表位，显著提升了受体聚集与内吞效率。

        非 IgG 样 BsAb则以无 Fc 结构为特征，分子量更小（通常 < 100 kDa），能更好地穿透实体瘤的致密基质，解决传统 ADC 在实体瘤中渗透不足的难题。但其缺乏 Fc 介导的效应功能，且半衰期较短，需通过 PEG 修饰或融合白蛋白结合域延长体内留存时间。这种结构适合需避免先天免疫激活的场景，可降低免疫相关不良反应，在针对实体瘤的双抗 ADC 设计中展现出独特价值。

三、双抗 ADC 的设计逻辑：机制与结构的协同优化

        双抗 ADC 的设计需实现 “机制 - 结构 - 功能” 的精准匹配，核心围绕三点展开：

        靶点组合需紧扣双抗机制，分为双表位与双靶点两类策略：双表位策略针对同一抗原的不同位点（如 HER2 的 ECD2 与 ECD4），增强抗体结合力与内吞效率；双靶点策略靶向两种肿瘤抗原（如 pCAD 与 CDH17），利用其在肿瘤中的共表达特性提升特异性。

        结构选择需兼顾疗效与场景：血液肿瘤治疗中，IgG 样结构的长半衰期与效应功能更具优势；实体瘤治疗则可优先考虑非 IgG 样结构的高穿透性，或通过 IgG 样结构与小分子 Payload 的组合平衡性能。

        偶联工艺需适配抗体结构：IgG 样结构可通过糖基定点偶联实现均一的药物抗体比（DAR），非 IgG 样结构则需采用温和的偶联方式避免破坏其稳定性，确保 ADC 在体内保持活性。

总结

        双抗的作用机制为 ADC 提供了 “精准导航”，结构特性则决定了导航系统的 “续航能力” 与 “穿透性能”，二者的协同优化是双抗 ADC 实现 “高效杀伤、低毒安全” 的关键。随着抗体工程技术的发展，这一领域将持续突破，为肿瘤治疗带来新的可能。

        泰克生物聚焦双特异性抗体研发支持，助力精准抗癌药物研发进程。