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跨膜粘蛋白MUC17

news 2025/7/15 5:50:18

跨膜粘蛋白（Transmembrane mucin）是胃黏膜屏障的主要组成成分，由一类高分子量糖蛋白家族构成，可通过特化上皮细胞以分泌型或膜结合型黏蛋白的形式表达。MUC17，也称为MUC3作为黏蛋白家族成员，表达于正常胃肠道黏膜上皮细胞的顶端膜，MUC17 顶端定位的缺失是恶性组织的特征性表现。对肿瘤基因组图谱(TCGA)及其他研究数据的基因表达分析显示 23.3%-52.2% 的胃癌患者存在 MUC17 过表达，且胃癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常组织，这表明 MUC17 是胃癌治疗中极具吸引力的靶点。

MUC17的表达分布与组织特异性

MUC17几乎仅在肠道中表达。其表达水平在十二指肠和横结肠中尤为高。该基因在小肠绒毛的成熟吸收细胞中表达。在杯状细胞中未检测到该基因的表达。该基因在胰腺腺癌组织中高度表达（蛋白质水平）。在正常胰腺、胰腺炎或来自其他癌症的细胞系中未检测到该基因的表达。

（数据来源 uniprot）

MUC17的功能

与PDZK1的相互作用：MUC17通过其C末端与PDZK1蛋白相互作用，这种相互作用对于MUC17在细胞中的正确定位非常重要。PDZK1可能作为一种支架蛋白，帮助MUC17在细胞膜上找到合适的位置，从而更好地发挥其功能。

维持黏膜表面稳态：MUC17可能在维持黏膜表面的稳态方面发挥作用。黏膜表面是人体与外界环境接触的重要屏障，MUC17通过其结构域与其他分子的相互作用，有助于保持黏膜的完整性、调节黏膜的分泌和吸收功能，从而维持黏膜表面的正常生理状态。

MUC17的结构

MUC17最早于2002年发现并被鉴定MUC17，是由MUC17基因编码的长度为4493氨基酸的一种Ⅰ型跨膜蛋白，由跨膜段、胞内段和胞外段三部分组成。从氨基末端依次为粘蛋白样结构（串联重复序列），EGF（表皮生长因子）样区域，N-糖基化区域，第二个EGF样区域，疏水的跨膜段，及胞浆内部的梭基末端。MUC17蛋白包含五个关键结构域，分别为糖基化结构域，EGF样结构域，SEA模块结构域，跨膜结构域和细胞质结构域。其中胞外糖基化域形成糖蛋白，介导相互作用；羧基端EGF样域参与信号与黏附；SEA模块域推测关联糖代谢或识别；跨膜域实现膜锚定；胞质域含磷酸化位点，可调控其活性及下游信号。

（数据来源 AlphaFold）

MUC17的信号通路和免疫调节

肿瘤相关的MUC通过掩蔽抗原呈递细胞（APC）上的Toll样受体（TLR）或抑制溶细胞自然杀伤（NK）细胞和癌细胞之间的突触形成来促进免疫抑制微环境。粘蛋白通过增强向调节性T细胞（T-CTL）表型的重编程和降低树突状细胞（DC）上活化标志物的表达来增加免疫耐受。此外，粘蛋白在佐剂或TLR激动剂的存在下激活肿瘤特异性体液和细胞免疫应答。抗体依赖性细胞毒（ADCC）、唾液酸Tn抗原（sTn）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、白细胞介素（IL）、转化生长因子β 1（TGF-β1）和分化簇（CD）。

（数据来源于Bhatia R, et al. Cancer Metastasis Rev. 2019）

MUC17与疾病

MUC17顶端定位的缺失是恶性组织的特征性表现。对肿瘤基因组图谱(TCGA)及其他研究数据的基因表达分析显示 23.3%-52.2% 的胃癌患者存在 MUC17 过表达，且胃癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常组织，这表明 MUC17 是胃癌治疗中极具吸引力的靶点。相关研究表明，MUC17可以通过限制炎症反应抑制人胃癌，炎症因子通过上调CDX1诱导MUC17的表达。MUC17依赖于其保守的表皮生长因子结构域和下游序列，以使其能够与肌球蛋白9相互作用，从而在肌球蛋白9、p53和RhoA之间形成持续的调节反馈环，然后激活p38以负调节GC细胞中的NFκB通路。炎症因子通过激活NFκB通路促进癌细胞生长，因此，MUC17可以限制炎症反应。

（数据来源于J Exp Clin Cancer Res. 2019.）

MUC17的靶向治疗

AMG199 是由Amgen研发的一种靶向MUC17/CD3的双特异性抗体。该药物由两个单链可变片段组成，一个针对肿瘤相关抗原（TAA）人粘蛋白17（MUC17），一个针对人CD3（T淋巴细胞上发现的一种T细胞表面抗原），具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，AMG199可与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上表达的MUC17结合，促使T细胞和肿瘤细胞交联，并诱导针对表达MUC17的肿瘤细胞的强效细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。

（数据来源于Wen D, et al. Mol Pharm. 2025）

SCR9171 是由先声药业研发的一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），同时靶向CD3和MUC17。该药物通过双靶点设计桥接肿瘤细胞与T细胞，实现精准免疫杀伤。

其主要的作用机制：① 精准靶向肿瘤：通过抗MUC17臂结合胃癌细胞表面高表达的MUC17蛋白；② 激活T细胞：通过抗CD3臂结合T细胞表面的CD3受体，激活T细胞并诱导其增殖分化。目前其疗效与安全性数据均基于临床前模型，后续需临床研究进一步验证。

（数据来源先声药业官网）

SSS59是由沈阳三生制药研发的一款靶向MUC17/CD3/CD28的三特异性抗体药物，目前处于针对晚期胃癌及胃食管交界癌（GEJ）的I期临床试验阶段（NCT06944444）。其主要的作用机制与AMG199和SCR9171大致相同但多了一个CD28靶点，使得其能提供共刺激信号（“第二信号”），促进T细胞完全活化、增殖及持久性，克服传统双抗（如仅靶向CD3）的T细胞耗竭问题。于2025年4月27日，在中国首次批准1期临床试验。

HDM2012是由华东医药研发的一种偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的靶向MUC17的ADC药物。

其主要的作用机制：①靶向识别与结合：HDM2012通过其抗MUC17单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面过度表达的MUC17蛋白；②内化与毒素释放：抗体结合MUC17后，触发抗原介导的内吞作用，使ADC被肿瘤细胞内化。在细胞内，可裂解连接子断裂，释放拓扑异构酶I抑制剂（毒素载荷）。该毒素通过抑制DNA复制必需的拓扑异构酶I，导致DNA双链断裂，引发肿瘤细胞凋亡；③旁观者效应增强杀伤范围：释放的毒素小分子具有跨膜穿透性，可扩散至邻近肿瘤细胞（即使其MUC17表达水平较低），扩大对肿瘤微环境的杀伤效果，这一特性对实体瘤中异质性细胞群尤为重要。