R语言缓释制剂QBD解决方案之五

本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》缓释制剂中试规模的工艺研究的R语言解决方案。

中试规模的包衣工艺研究

为了减少从实验规模放大到商业规模的风险，进行中试规模稳健性研究以评估CPP。实验规模与中试规模的设备比较见表75。

从实验规模到中试规模线性放大假定床的填充量相同，设备的分布板几何相似。另外气流量对板面积的比以及喷雾率对气流量比是固定的。供应商推荐的放大因子为6倍。

尽管实验室规模的雾化压力在(1.2-2.0 bar) 范围内不重要，中试规模进行了进上步的研究因为喷雾速率和喷头直径发生了变化。供应商推荐的雾化压力为2.0 – 3.0 bar。  

尽管产品温度是CPP，但是它不受规模的影响。中试规模的设计和可接受标准见表76。了为减少实验次数，选择带1个中心点的23-1分式析因DOE。实验结果见表77。

表77的结果显示不同工艺条件均满足要求。统计分析结果显示所有的因子对响应不显著。44是半正态图。

中试规模的设主空间见表78。

library(FrF2)

study6<-FrF2(nruns=4, nfactors=3, generator=c("AB"), ncenter=1, replications=1,randomize=FALSE)

y1=c(2.8,2.6,2.7,2.9,2.7)

y4=c(94,93,95,92,94)

study6 <-add.response(study6, y1, replace=FALSE)

study6 <-add.response(study6, y4, replace=FALSE)

print( study6, std.order=TRUE)

mod1<-lm(y1 ~ A+B+C, data=study6)

anova(mod1)

> mod1<-lm(y1 ~ A+B+C, data=study6)

> anova(mod1)

Analysis of Variance Table

Response: y1

          Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)

A          1  0.000   0.000       0 1.0000

B          1  0.010   0.010       5 0.2677

C          1  0.040   0.040      20 0.1400

Residuals  1  0.002   0.002         

mod2<-lm(y4 ~ A+B+C, data=study6)

anova(mod2)

> anova(mod2)

Analysis of Variance Table

Response: y4

          Df Sum Sq Mean Sq F value Pr(>F)

A          1    4.0     4.0      20 0.1400

B          1    0.0     0.0       0 1.0000

C          1    1.0     1.0       5 0.2677

Residuals  1    0.2     0.2     

预压、主压、压片速度的影响

     预压、主压、压片速度可以影响很多质量属性，包括片的硬 度，脆碎度，片重均一性，崩解，药物释放。因此进行了带1个中心点的23全因子DOE以理解这些参数对质量的影响。表87是实验设计和可接受标准。

以压片机运行最少5分钟后取样。图47的半正态图显示只有主压力对片剂硬度有显著影响。图48的主效应图显示增加主压力会使片剂硬度增大。压片力的标准是7.0-11.0 kN ，片剂的硬度范围是4.7-10.6 kP 。

用SEM检查11kN力压片后的完整性。没有药丸破损。

预压，主压，压片速度不影响响应Y2-Y7 (α = 0.05）。预压力为0.5-2.0 kN。片重范围为263.44 mg (± 5 %)。压片速率为20-60 rpm。