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小罗碎碎念
今天和大家分享一个国自然面上项目，执行年限为2019.01～2022.12，直接费用为57万元。
项目旨在解决肺癌靶向治疗耐药问题，通过整合多组学和影像组学技术构建预测模型。
研究期间，对非小细胞肺癌 CT 影像组学特征提取方法进行优化，开发多种人工智能模型用于肺结节良恶性鉴别、早期肺腺癌侵袭性量化及术后复发风险预测；探索早期肺癌演化模式、转移机制，建立围术期诊疗体系，开展新辅助免疫治疗探索，研发精准切除技术，各项研究均取得重要进展。
项目成果丰硕，发表 31 篇 SCI 论文，其中 8 篇影响因子 10 分以上，获批 1 项发明专利。研发并运行在线阅片诊疗平台医端 APP，组织编写肺癌相关专家共识，举办多届中国肺癌高峰论坛。
成果应用于临床，优化手术流程，建设多学科门诊系统，改善患者生活质量，延长生存期。同时，培养了众多博士和硕士研究生，项目主持人也获得多项人才荣誉。
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一、项目简介
原发及继发性耐药是肺癌靶向治疗失败主因。
靶向耐药后有缓慢、快速、局部进展三种模式，瘤内异质性或为不同进展模式和混合疗效关键因素，早期肺腺癌存在高度异质性。
多中心ADJUVANT研究显示，驱动基因阳性伴淋巴结转移的肺癌可从术后辅助靶向获益，提出依据基因异质性和病理亚型行个体化淋巴结清扫策略。
团队前期用影像组学构建模型预测早期肺癌疗效及预后，拟整合多技术构建多模态模型和肺癌辅助靶向疗效预测模型，指导靶向治疗全程管理。
二、非小细胞肺癌 CT 影像组学特征提取方法
肿瘤内异质性影响治疗效果，穿刺活检和手术标本诊断受取材区域限制，术前薄层断层成像技术可获取肿瘤全貌信息，高通量获取影像组学信息对研究肿瘤异质性及与基因组相关性很重要。
通过优化深度学习算法，借鉴卷积神经网络在二维图像分析的应用，开发适用于三维图像的数据挖掘及监督与非监督的深度学习方法。
下图分别展示了预处理模块（Preprocessing module ），包括 CT 图像、提取掩码、图像增强、图像插值；以及训练模块（Training Module ），包含从不同层次的数据处理到肺结节检测、多属性评估及判断良恶性的流程 。
左侧预处理模块（Preprocessing module)
- 从原始CT图像（CT image）开始，提取肺部掩码（Extract mask），分离出肺部区域。
- 接着进行图像增强（Image Enhancement），突出图像细节。
- 最后通过图像插值（Image Interpolation）处理，优化图像质量，为后续分析做准备。
右侧训练模块（Training Module）
- 数据先经过多层处理（数字128、64等代表不同处理层次的数据维度），进行特征提取。
- 然后在结节检测（Nodule detection）部分，识别肺部结节。
- 最后根据多属性损失函数（Multi-attribute loss），从直径（Diameter）、分叶征（Lobulation）等属性判断结节的恶性程度（Malignancy） 。
三、早期肺癌的演化模式及免疫微环境特征
课题组收集30例早期肺癌组织进行多位点全外显子测序，发现肺腺癌原发灶不同病理亚型区域的EGFR、KRAS、EML4 - ALK变异有显著差异；TP53、FRG1、DOCK7等基因是肺腺癌获得浸润性的关键因素；早期肺腺癌依赖PD - 1/PD - L1的免疫逃逸机制较弱。
同时分析了非典型增生、原位癌、微小浸润癌到浸润性腺癌四个阶段的分子演化，发现肿瘤起源可能是渐进性和跳跃性演进模式共存。
下方的流程图展示了从癌前病变到浸润性腺癌的发展过程，涉及不同阶段的基因变化等；底部的四张组织切片图分别对应AAH（非典型腺瘤样增生）、AIS（原位腺癌）、MIA（微小浸润腺癌）、IAC（浸润性腺癌） 。
从癌前病变开始，可能存在肿瘤干细胞影响，癌前病变有8q amp、17q amp等基因变化。DNA损伤是早期诱因，促使发展为原位腺癌，此阶段涉及EGFR、BRAF等早期分子事件。随后依次发展为微浸润腺癌和浸润性腺癌，不同阶段有特定基因变化，如微浸润腺癌涉及FRG1等基因，浸润性腺癌中EGFR、TP53 相关变化明显。且不同病理阶段部分无共有基因起源，提示存在跳跃式演化模式。
结束语
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