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在蛋白质功能机制研究与药物设计领域，蛋白质口袋的识别与动态分析至关重要。然而，传统方法在追踪口袋动态特征时面临结构对齐带来的局限性，例如柔性区域构象变化导致的口袋边界误判、瞬态相互作用遗漏等问题。针对这些挑战，来自燕山大学的研究团队开发了PocketSCP方法，通过时空拓扑可视化与分析，为蛋白质口袋动态研究提供了全新视角。相关成果发表于《Journal of Chemical Information and Modeling》。

 

结果速览

1. 方法框架：

PocketSCP 的核心在于以 口袋衬里原子（pocket-lining atoms） 为基准，避免传统结构对齐的缺陷。其流程分为三步：

• • ① 从分子动力学轨迹中提取各帧口袋，并以衬里原子集合表征其时空特性；

提取轨迹中各帧口袋及衬里原子（紫色Mesh）

• • ② 将所有帧的衬里原子映射至参考构象（选取 RMSD 最小的稳定构象），以质心作为空间点，形成自然聚类的三维分布。

在参考构象中定位衬里原子质心

• • ③ 利用等距方位投影将三维点映射至二维平面，通过颜色编码整合时间序列与生化属性（如体积、疏水性），并引入布局优化策略减少聚类重叠。

三维点映射至二维平面并聚类，颜色编码动态属性

2. 方法验证：GPX4 蛋白口袋动态分析

以抗氧化酶 GPX4 的 1000 帧分子动力学轨迹为例，PocketSCP 揭示了口袋的稳定性、连续性与相关性：

• • 通过透明度调整凸显高密度聚类区域，发现 Pocket11 和 Pocket9 在模拟中位置稳定，与 D3Pockets 结果一致；

通过透明度对比显示高密度稳定区域

• • 颜色编码显示口袋体积随时间逐渐减小（B1 区红色→B2 区蓝色），空间位置缓慢迁移，与蛋白质可视化结果吻合；

口袋随时间的体积与位置变化

• • 底物结合口袋（Pocket1）与变构口袋（Pocket5）体积呈正相关（相关系数 0.55），且关键残基 K43 影响变构口袋体积。

通过堆叠面积图揭示两口袋体积相关性

3. 案例研究：残基对口袋构象的调控作用

案例 1：AR 蛋白的 L300 与 H48 残基

在醛糖还原酶（AR）轨迹中，L300 残基的存在导致结合口袋局部扩张，容纳配体 CIT；H48 残基的旋转则介导口袋融合，扩大结合空间；

L300 存在时口袋扩张

案例 2：DHaA 蛋白的 H227 残基

卤代烷脱卤酶（DHaA）轨迹中，H227 侧链翻转导致口袋分裂为两个子口袋（Cluster2 与 Cluster3），首次揭示该残基在口袋动态中的关键作用。

通过结构对齐展示 H227 翻转导致的口袋分裂

总结

PocketSCP 通过口袋衬里原子追踪与时空拓扑可视化，突破了传统结构对齐的局限，能够高效捕捉蛋白质口袋的动态特征（如体积波动、形状演化、残基调控）。

PocketSCP 代码已开源：
https://github.com/zhq1234/PocketSCP-1

参考文献：

Guo, Dongliang, et al. "PocketSCP: A Method for Spatiotemporal Topological Visualization and Analysis of Protein Pocket Dynamics." Journal of Chemical Information and Modeling (2025).