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本期介绍的文章题为 “Structural Insight into the Inactive/Active States of 5‑HT1AR and Molecular Mechanisms of Electric Fields in Modulating 5‑HT1AR” 。近期发表于
JCIM。通过分子动力学模拟，探究 5-羟色胺 1A 受体(5-HT1AR) 在非活性 / 活性状态的构象差异、血清素的激活作用及电场的影响，为理解 GPCR 结构生物学和药物研发提供依据。
背景知识
5-HT1AR 是 5-羟色胺 1A 受体（5-hydroxytryptamine 1A receptor）的缩写，它是血清素（5-羟色胺，5-HT）众多受体中的一种，在人体生理活动和疾病治疗方面意义重大。
拟解决的问题
探究 5-HT1AR 在非活性与活性状态之间的构象差异、血清素在 5-HT1AR 激活过程中的作用，以及不同强度电场对 5-HT1AR - 血清素复合物构象和结合行为的影响。
使用的方法
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• 系统构建：
模拟四个系统，包括无血清素配体的非活性 5-HT1AR（APO 系统）、有血清素配体的活性 5-HT1AR（SRO 系统），以及对 SRO 系统施加不同强度电场（0.01 和 0.03 V/nm）的 EF0.01 和 EF0.03 系统。使用来自蛋白质数据库的晶体结构和同源建模构建系统。
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• 分子动力学（MD）模拟：
运用 GROMACS 2018.4 软件包结合 AMBER 14SB 力场进行模拟。构建蛋白质 / 膜系统，添加离子中和并模拟生理盐浓度，设定温度、压力和积分时间步长等参数，沿 +Z 方向设置静态电场强度，每个系统进行三次独立的 600 ns MD 模拟。
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• 分析方法：
利用 GROMACS 软件包中的内部代码和工具进行轨迹分析，通过计算 Cα-均方根偏差（Cα-RMSD）、氢键数、接触数等多种参数来分析 MD 模拟数据，使用 PyMOL 软件进行结构可视化。
主要发现
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• 5-HT1AR 在 APO 和 SRO 系统中的构象差异：
APO 和 SRO 系统中 5-HT1AR 结构的 Cα-RMSD 值波动小，表明两种状态下构象稳定。TM6 在 APO 系统中向内移动，更靠近 TM3 且相互作用更强；在 SRO 系统中向外移动。关键分子开关（如R3.50-E6.30)离子锁、(W6.48)切换开关和 PIF 基序）在两个系统中呈现不同排列。
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• 血清素激活 5-HT1AR 的机制：
血清素与 5-HT1AR 结合主要由疏水、芳香堆积、阴离子 -π 和氢键相互作用驱动。血清素与 TM6 上的芳香族残基相互作用调整 TM6 运动，与 PIF 基序上方残基相互作用引起 TM5 和 TM6 摆动，与D3.32/Y7.43)相互作用破坏 3 - 7 锁，从而激活 5-HT1AR。
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• 电场改变 5-HT1AR - 血清素复合物的构象：
电场影响 5-HT1AR - 血清素复合物的整体构象，使 TM6 向内移动，且电场强度越大，构象变化越大。0.03 V/nm 的电场增强了 TM3 和 TM6 之间的相互作用，减小了它们之间的距离并增加了接触数。
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• 电场影响血清素对 5-HT1AR 的激活：
0.03 V/nm 的电场显著破坏了血清素与 5-HT1AR 的相互作用，减少了与关键残基的接触数，干扰了血清素与(D3.32/Y7.43)的相互作用，破坏了芳香堆积模式，进而影响 5-HT1AR 的激活。
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• 电场增加 5-HT1AR - 血清素复合物的偶极矩：
5-HT1AR、TM6 和与血清素结合的关键残基的偶极矩在电场作用下均增加，且电场强度越大，偶极矩越大。
总结
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• 不足之处： 研究仅模拟了特定强度的电场对 5-HT1AR - 血清素复合物 的影响，未涵盖更广泛的电场强度范围及其他相关因素，如不同离子浓度等对复合物的影响。使用同源建模构建非活性 5-HT1AR 结构，其准确性可能受模板结构和建模方法的限制，且该结构中离子锁的存在与否尚未明确。
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• 意义： 首次揭示 5-HT1AR
非活性和活性状态之间原子水平的差异，展示电场在调节 5-HT1AR - 配体复合物中的关键作用，为理解 GPCR 结构生物学提供新视角，有助于通过外部电场修饰 GPCR 构象，为相关药物设计提供理论指导。