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分子亚型（Molecular Subtype）是指基于分子特征（如基因突变、基因表达、蛋白质表达、表观遗传修饰等）对疾病（尤其是癌症）或生物样本进行的分类。这种分类方法能够揭示疾病在分子层面的异质性，从而更精准地指导诊断、治疗和预后评估。
核心概念
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分子异质性
即使临床表现相似的疾病（如乳腺癌、肺癌），其驱动基因、信号通路或代谢特征可能完全不同。分子亚型通过高通量技术（如基因组测序、转录组分析）识别这些差异，将疾病分为更小的亚群。 -
应用领域
- 癌症研究：最典型的例子是乳腺癌的分子分型（如Luminal A/B、HER2阳性、三阴性乳腺癌）。
- 神经疾病：阿尔茨海默病、帕金森病等也可通过分子标志物分型。
- 感染性疾病：如新冠病毒的变异株（Alpha、Delta等）本质上是基于基因组差异的分子亚型。
常见分子亚型分类依据
| 分类依据 | 技术手段 | 示例 |
|---|---|---|
| 基因突变 | 全外显子测序（WES） | 结直肠癌的MSI（微卫星不稳定）亚型 |
| 基因表达谱 | RNA测序（RNA-seq）、微阵列 | 乳腺癌的PAM50分型 |
| 蛋白质表达 | 质谱技术、免疫组化（IHC） | HER2阳性乳腺癌 |
| 表观遗传修饰 | DNA甲基化分析（如Illumina阵列） | 胶质瘤的MGMT甲基化状态 |
| 代谢特征 | 代谢组学 | 某些肿瘤的Warburg效应亚型 |
为什么分子亚型重要？
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精准治疗
不同亚型对药物反应差异显著。例如：- EGFR突变肺癌：对EGFR抑制剂（如奥希替尼）敏感。
- 三阴性乳腺癌：通常需要化疗或免疫治疗而非激素治疗。
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预后评估
某些亚型侵袭性更强（如TP53突变型肿瘤），需更密切监测。 -
临床试验设计
基于分子亚型筛选患者，提高药物研发成功率（如针对NTRK融合基因的靶向药拉罗替尼）。
经典案例：乳腺癌的分子亚型
| 亚型 | 标志物 | 治疗策略 |
|---|---|---|
| Luminal A | ER+/PR+, HER2-, 低Ki-67 | 内分泌治疗（他莫昔芬） |
| Luminal B | ER+/PR+, HER2±, 高Ki-67 | 内分泌治疗+化疗 |
| HER2阳性 | HER2过表达/扩增 | 抗HER2靶向药（曲妥珠单抗） |
| 三阴性乳腺癌（TNBC） | ER-/PR-/HER2- | 化疗、免疫检查点抑制剂 |
挑战与未来方向
- 技术复杂性：需多组学数据整合（基因组+转录组+蛋白组）。
- 动态演变：肿瘤亚型可能随治疗或时间变化（如获得性耐药突变）。
- 临床转化：部分亚型尚无针对性疗法，需进一步研究。
分子亚型是精准医学的核心工具之一，未来可能通过人工智能模型实现更动态、个性化的分型。