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近期国内无菌药品检查揭示了一系列冻干与灌装环节的典型缺陷，暴露了企业在污染控制策略（CCS）上的系统性裂痕。其中，气流流型设计、验证与执行层面的缺陷尤为突出，直接威胁着产品的无菌保障。以下是基于检查结果的深度分析，聚焦气流流型核心问题：
一、 气流流型缺陷：动态保护屏障失效
- 冻干机装载区动态气流流型严重缺失
- 人员手持发烟装置移动速度过快，无法真实模拟操作人员谨慎、平稳的操作状态。
- 观察到层流垂直单向流型在人员操作时发生显著改变，气流形态受损。
- 观察到水雾经过操作人员身体后飘落进入冻干机箱内的现象，明确证明动态流型保护失效（“流型没通过”）。
- 静态试验无效暴露风险： 冻干机仅在静态条件下进行气流流型测试，完全忽略了开门装载、人员进出和物料搬运等关键动态操作对A级层流的破坏。这导致无法确认实际操作状态下，冻干机入口是否仍能维持有效的、向内的层流保护（低紊流度是关键），以防止外部污染侵入腔室。
- 动态试验操作不规范导致结果失真： 即使在进行的动态流型试验中，也存在严重问题：
- 未遵循法规要求： 这与无菌附录征求意见稿中明确规定必须进行动态气流流型可视化的要求严重不符。
- A级区操作导致气流屏障破坏
- 人员操作遮挡层流： 操作人员在组装器具时，上半身探入A级层流区进行操作，长时间遮挡了组装器具上方的A级气流，破坏了该关键操作点的单向流保护效果。
- 设备设计的潜在气流干扰： 部分A级层流设备的送风从B级区顶部侧方采集，这种设计可能干扰B级区的整体气流组织，甚至产生气流死角或涡流，增加B级区污染滞留和扩散风险。
二、 与气流相关的其他高危操作缺陷
- 冻干机装载操作风险失控
- 产品过度暴露： 冻干机采用人工装载方式，装载第2-7层时，已装载的板层最外侧4盘半加塞产品完全暴露在人员活动区域。人员移动、弯腰等动作产生的大量微粒和微生物，极易沉降或随扰动的气流直接进入敞口的西林瓶。
- 高风险操作缺乏优化： 冻干装载作为极高风险操作，未采取有效措施（如优化装载顺序、使用遮蔽装置、缩短单次暴露时间等）最大限度减少产品暴露时间和暴露面积。人员操作幅度大，加剧了污染风险。
- 测温电阻安装操作引入多重风险
- 操作繁琐且暴露时间长： 安装第5、7层测温电阻时，操作极其繁琐复杂（需用镊子取出半压塞胶塞→剪开→包裹电阻→插回瓶体），导致产品在环境中长时间暴露。
- 缺乏标准化验证： 未规定电阻具体安装位置（哪个托盘/区域），安装操作本身未评估其引入污染（微粒、微生物）的风险，程序也未优化简化。
三、 系统性漏洞：设计、验证与执行脱节
- 隔离与传递保护不足
- 缓冲间互锁/自净时间设置不合理： 洁净区物料缓冲间互锁时间（如2min或仅为6s）未结合房间自净时间及消毒剂最短有效作用时间进行科学评估，可能导致房间未能充分自净或消毒剂未达效果前门已解锁。
- 物料传递流程设计缺陷： 人员穿普通工作服经D级缓冲间I进入C级缓冲间II进行物料转运，未评估穿着普通工作服进入更高级别洁净区的污染风险，传递流程设计不合理。
- 污染控制策略（CCS）缺乏系统性
- 风险识别不全： 对B级区众多潜在风险因素（如门把手/闭门器设计影响密封气流、离线粒子打印纸管控不当、关键操作点缺少必要延展层流保护、轧盖区使用普通粘钩/未灭菌剪刀/未灭菌铝盖料斗及未监测其内表面微生物等）未能全面识别、评估并制定控制措施。
- 消毒验证不充分： 对现行关键洁净区消毒方式的有效性缺乏系统评估，存在消毒盲区或效果不达标的隐患。
- 关键无菌操作描述与验证缺失
- 未完全密封的佐剂在一般区转运。
- 灭菌前未监测生物负载和内毒素。
- 灭菌后在B级区人工拧紧瓶盖，属于高风险暴露操作，应在A级隔离环境下进行。
- 细胞悬浮分种操作： SOP规定与实际操作不符（如连接材质未明确），关键的硅胶管连接密封性（尤其使用止血钳夹闭的密封方法）和操作可行性未经验证，无菌保障基础薄弱。
- 佐剂处理风险：
结论与改进方向
A
检查中暴露的缺陷，特别是动态气流流型验证的缺失与执行不当，是冻干/灌装无菌保障链条上的致命弱点。它不是一个孤立问题，而是企业污染控制策略系统性缺失的集中体现（设计缺陷、验证不足、监控缺失、操作随意、人员培训不到位）。
改进必须系统化：
- 立即行动： 对所有关键无菌操作区域（特别是冻干机入口、灌装点、物料开口区）进行严格、规范的动态气流流型可视化研究，确保动态操作下A级保护有效且可靠。优化高风险操作（如装载、电阻安装），最大限度减少暴露。
- 全面审视： 依据最新法规（如无菌附录征求意见稿），彻底审视CCS，覆盖厂房设施设计、设备选型与确认、工艺设计、清洁消毒、人员行为、环境监控、验证策略等所有要素。重点解决互锁时间、传递流程、人数控制、B级区细节风险等问题。
- 强化验证： 对消毒效力、关键无菌操作（如密封连接、分种）、灭菌前生物负载控制等进行充分且科学的验证。
- 规范操作： SOP必须清晰、准确描述关键无菌操作步骤，并经培训和确认确保执行一致性。摒弃开放式高风险人工操作，最大限度采用隔离技术（RABS/隔离器）。
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