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本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》第一个处方的R语言解决方案。

第一个处方研究评估原料药粒径分布、MCC/Lactose比例、崩解剂用量对制剂CQAs的影响。

第二处方研究用于理解颗粒外加硬脂酸镁和滑石粉对片剂质量和可生产性的影响。处方研究在实验规模进行（1.0kg，5000片）。

处方研究2

根据处方研究1的结果确定了颗粒内辅料的用量。但是辅料相容性研究显示acetriptan 与硬脂酸镁有加合物。本实验的目的是找到最低的硬脂酸镁用量并评估增加滑石粉是否可以减少硬脂酸镁的用量。处方研究1的硬脂酸镁用量是1%，辅料手册的用量是0.25%。因此，在0.3%-0.9%范围研究硬脂酸镁。调整滑石粉的用量使颗粒外辅料的用量为3.5%。用两个互补的DOE进行研究。

使用表20的工艺参数用表25的处方制备5.0kg的颗粒。将颗粒分为6个亚批，加入表27所示的硬脂酸镁和滑石粉。最终混合合物用10kN的力压片。实验的结果见表27。

片剂外观

使用0.3%的硬脂酸镁会出现粘冲。但是使用0.6%或更高的硬脂酸镁时外观良好。

出片力

表28的ANOVA结果提示了线性组份和二次项（AB）是显著的。图19显示了混合组份对出片力的影响。

study2<-data.frame(

y1 = c(431,448,91,114,130,100),

y2 = c(12.4,12.2,11.2,12.0,11.6,11.3),

A = c(0.3,0.3,0.9,0.6,0.6,0.9),

B = c(3.2,3.2,2.6,2.9,2.9,2.6)

)

mod1 <- lm( y1 ~A*B, data = study2)

anova(mod1)

> anova(mod1)

Analysis of Variance Table

Response: y1

          Df Sum Sq  Mean Sq  F value    Pr(>F)   

A          1 118336  118336  1134.21   5.755e-05 ***

A:B        1  28227   28227  270.55    0.0004891 ***

Residuals  3    313     104                     

---

Signif. codes:  0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1

library(rsm)

contour(mod1, ~ A+B)

persp(mod1, ~ A+B, zlab=" y1", contours=list(z="bottom"))

study2$A <- as.factor(study2$A) #将自然变量转为因子变量

study2$B <- as.factor(study2$B) #将自然变量转为因子变量

mod1 <- lm( y1 ~A*B, data = study2)

library(daewr)

effects <-coef(mod1)

effects <-effects[2:4]

effects <-effects[ !is.na(effects) ]

halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)

使用0.3%的硬脂酸镁时出片力显著增加。增加硬脂酸镁时出片力减少。但是在0.6%-0.9%范围内这种影响可以忽略。

片剂硬度

图20展示线性混合组份对片剂硬度的影响。当压片力固定在10kN时，硬脂酸镁用量增加片剂的硬度下降。

study2<-data.frame(

y1 = c(431,448,91,114,130,100),

y2 = c(12.4,12.2,11.2,12.0,11.6,11.3),

A = c(0.3,0.3,0.9,0.6,0.6,0.9),

B = c(3.2,3.2,2.6,2.9,2.9,2.6)

)

Mod2 <- lm( y2 ~A*B, data = study2)

anova(mod2)

library(rsm)

contour(mod2, ~ A+B)

persp(mod2, ~ A+B, zlab=" y2", contours=list(z="bottom"))

study2$A <- as.factor(study2$A) #将自然变量转为因子变量

study2$B <- as.factor(study2$B) #将自然变量转为因子变量

Mod2 <- lm( y2 ~A*B, data = study2)

library(daewr)

effects <-coef(mod2)

effects <-effects[2:4]

effects <-effects[ !is.na(effects) ]

halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)

溶出和含量均一性

所有的片剂即便是硬 度为12.0kP，均有可接受的溶出度。含量均一性小于30%RSD。因此对溶出度和含量均一性没有显著影响。

研究2的总结

基于处方研究2，硬脂酸镁和滑石粉的用量为0.6%和2.9%。