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2025年3月10日，华中科技大学、中国医学科学院肿瘤医院等团队联合攻关，首次应用10x Genomics Xenium In Situ平台小panel技术，结合TF-seqFISH空间转录组，绘制了食管鳞癌（ESCC）从正常组织到癌变的单细胞多阶段空间演化图谱！这项研究不仅揭示了肿瘤微环境的关键演化机制，还为临床预后预测提供了全新标志物，成果荣登国际顶级期刊《Cancer Cell》！这也是国内首篇Xenium小panel见刊的文章。
引言
食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球高发的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及上皮细胞恶性转化、微环境重塑及免疫逃逸等多因素交互作用。传统研究多聚焦于基因突变或单细胞转录组层面，但对细胞空间分布及动态互作的认知仍存在局限。近期，Cancer Cell 发表了一项由中国多机构合作的重磅研究，通过单细胞多阶段空间转录组技术，首次绘制了ESCC从正常组织到癌变的演化图谱，揭示了JAG1-NOTCH1信号驱动的CAF-Epi生态位在癌症进展中的核心作用。该研究不仅为理解鳞癌演化提供了全新视角，更为临床预后评估和靶向治疗开辟了新路径。研究团队收集了来自43名患者的多阶段食管癌组织样本，包括正常食管上皮、低级别上皮内瘤变（LGIN）、高级别上皮内瘤变（HGIN）和食管癌（ESCC）等阶段。
图示：ESCC演化路径包括正常（NOR）、低级别瘤变（LGIN）、高级别瘤变（HGIN）和浸润癌（ESCC）阶段
研究结果
首张食管癌多阶段空间转录组图谱：整合127个视野（FOVs）和640万细胞数据，系统解析ESCC细胞状态与微环境动态。
上皮细胞亚群演变
研究团队发现，在食管癌演进过程中，上皮细胞逐渐从分化状态转变为去分化和侵袭性状态。在正常食管上皮阶段，上皮细胞主要分为基底细胞、增殖细胞和分化细胞三种亚群。随着疾病的进展，增殖细胞逐渐扩张并占据主导地位，同时侵袭性细胞亚群也开始出现。这些侵袭性细胞具有去分化、上皮-间质转化（EMT）和血管生成等特征，是推动食管癌进展的关键力量。
间质细胞与免疫细胞变化
在间质细胞方面，研究团队发现成纤维细胞在食管癌演进过程中发生了显著变化。正常食管上皮中的成纤维细胞主要维持细胞外基质的结构和支持功能，而在食管癌阶段，这些成纤维细胞被激活转变为癌相关成纤维细胞（CAFs），与侵袭性上皮细胞形成“CAF-Epi”微环境，促进肿瘤的免疫逃逸和进展。此外，研究团队还发现免疫细胞在食管癌演进过程中也呈现出复杂的变化趋势。在正常食管上皮阶段，免疫细胞主要发挥免疫监视和防御作用；而在食管癌阶段，免疫细胞则逐渐被抑制和耗竭，形成免疫抑制性微环境。
CAF-Epi微环境形成机制
研究团队进一步探讨了CAF-Epi微环境的形成机制。他们发现，侵袭性上皮细胞通过JAG1-NOTCH1信号通路招募和激活成纤维细胞，形成CAF-Epi微环境。这一微环境不仅屏蔽了肿瘤免受免疫监视，还通过重塑细胞外基质（ECM）形成免疫隔离带，进一步促进肿瘤的免疫逃逸和进展。
JAG1-NOTCH1信号通路作用
JAG1-NOTCH1信号通路在CAF-Epi微环境形成过程中发挥了关键作用。侵袭性上皮细胞高表达JAG1配体，与成纤维细胞上的NOTCH1受体结合后，释放NOTCH1胞内域（NICD），进而激活下游转录因子，促进趋化因子的表达。这些趋化因子能够招募和激活成纤维细胞，形成CAF-Epi微环境。
CAF激活与微环境重塑
在CAF-Epi微环境中，CAFs表现出高度的激活状态，并分泌大量的ECM成分和生长因子等分子。这些分子不仅促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，还通过重塑ECM形成免疫隔离带，阻碍了免疫细胞的浸润和功能发挥。
CAF-Epi微环境的临床潜力
研究团队还探讨了CAF-Epi微环境在临床上的应用潜力。他们发现，CAF-Epi微环境相关分子的表达水平与食管癌患者的预后密切相关。通过构建CAF-Epi-Immune评分模型，研究团队能够准确预测患者的生存期和疾病进展风险。这一评分模型不仅为食管癌患者的预后评估提供了新的工具，还为个体化治疗方案的制定提供了有力支持。
这项研究通过前沿的空间转录组技术，揭开了食管癌变过程的“黑箱”，不仅深化了对鳞癌生物学的理解，更提供了可转化的临床工具。CAF-Epi生态位的发现，为开发靶向JAG1-NOTCH1通路的新型疗法奠定了基石。未来，结合人工智能与多模态数据，有望实现从图谱到疗法的跨越，真正迈向个体化抗癌新时代。
参考文献：Chang et al., Cancer Cell 43, 380–397 (2025)
DOI: 10.1016/j.ccell.2025.02.009IF: 48.8 Q1
文章中的分析代码，作者也上传到了github,地址：https://github.com/PansccSpat/SpatialMapESCC
