九章算MDPI解读【姜黄素】广西医大陶人川、雍翔智课题组：姜黄素对放疗/化疗引起的口腔黏膜炎的影响

【文章信息】

第一作者：陈志兴、覃雅诗

通讯作者：陶人川、雍翔智

通讯单位： 

广西医科大学口腔医学院

论文DOI： 

https://doi.org/10.3390/cimb46090625         

【全文亮点】

本研究采用meta分析确定姜黄素对放疗/化疗引起的口腔黏膜炎的治疗效果，通过网络药理学分析其潜在作用机制，利用分子对接和分子动力学模拟等方法探索作用靶点，为姜黄素在R/CIOM等炎性疾病治疗中的进一步开发利用奠定基础。

【全文速览】

本研究旨在探讨姜黄素对放疗/化疗诱导的口腔黏膜炎（R/CIOM） 的影响并初步探讨其机制。研究共纳入 12 项研究，涉及 565 名患者。meta分析显示，姜黄素降低了重度 R/CIOM 的发生率 （RR 0.42 [0.24， 0.75]）和R/CIOM 的平均严重程度（MD -0.93 [-1.34， -0.52]）。在姜黄素治疗 R/CIOM 中鉴定出 11 个核心靶基因。分子对接和分子动力学模拟结果表明，姜黄素与包括 MAPK3 、 SRC 和 TNF 在内的靶蛋白具有很强的结合能和稳定性。这些结果提示姜黄素通过影响 MAPK3、SRC 和 TNF有效改善严重的 R/CIOM。   

【关键词】

姜黄素；放疗/化疗引起的口腔黏膜炎；meta分析；网络药理学；分子对接；分子动力学模拟

【图文解析】

图 1.姜黄素治疗 R/CIOM 主要结局的meta分析    

7项研究，共涉及371名患者，报告了R/CIOM发生率，在meta分析中显示姜黄素组和对照组之间没有显著差异（RR= 1.00，95%CI [0.97，1.02]；p = 0.77；I2= 0%；图 1A）。6项研究（共283例患者）显示姜黄素组患重度R/CIOM（>2级）的风险显著降低（RR=0.42，95%CI [0.24，0.75]；p = 0.003；I2= 60%；图 1B）。对涉及 342 名患者的 7 项试验的平均 R/CIOM 严重程度的分析显示，姜黄素组的严重程度显著较低（ MD = -0.93，95%CI [-1.34，-0.52]，p < 0.00001，I2= 90%；图 1C）。   

图 2 . 姜黄素治疗 R / CIOM 的次要结局meta分析

meta分析表明，4项研究（共208例患者），与对照组相比，姜黄素治疗组的口腔疼痛显著减少（RR=-5.89，95%CI [-8.92， -2.87]；p = ＜0.00001；I2= 98%；图2A）。涉及 148 名患者的2项试验显示，姜黄素组和对照组之间吞咽困难减少没有显著差异（RR=-9.88，95%CI [-28.72，-8.96]；p = ＜0.00001；I2= 99%；图2B）。4项研究（共256例患者），姜黄素治疗组的体重减轻与对照组相比显著减少（RR=-0.97，95%CI [-1.41，-0.53]；p = ＜0.0001；I2= 0%；图2C）    

图 3 . 网络药理学的结果

姜黄素共有 662 个潜在靶基因，其中 521 个与 R/CIOM 相关。交叉分析后有 131 个共表达基因进行了 PPI 分析，揭示了由 129 个节点和 4016 个边缘组成的网络（图3A）。通过基因本体论 （GO） 进行的功能分析表明，姜黄素可能触发生物过程中细胞迁移的正调节，并在分子功能中显示激酶结合，如图3B所示。此外，KEGG富集分析显示，共表达基因主要与癌症和其他生物学功能相关的途径相关。图3C描述了该分析中确定的前 10 条通路。姜黄素处理的 R/CIOM 的 PPI 网络内的枢纽基因由 CytoNCA 工具在 Cytoscape 3.8.0中计算，鉴定的枢纽基因是 PTGS2、MAPK3、ESR1、SRC、IL1B、EGFR 、HIF1A 、STAT3、IL6、TP53和TNF（图3D）。    

图 4.分子对接的结果

利用分子对接来评估姜黄素与枢纽基因之间的结合亲和力，图4显示了强结合活性（低于 -8 kcal/mol）的对接结果，提示姜黄素与MAPK3/SRC/TNF存在较强结合可能。

图 5.分子动力学模拟的结果

MAPK3/SRC/TNF-姜黄素复合物的 RMSD 曲线在 76 ns 后显示平衡，平均 RMSD 值为 0.25 nm、0.32 nm 和 0.3 nm（图 5A）。通过相对于初始结构的 RMSD 计算进行的稳定性评估（图 5B）表明，在三种复合物中，姜黄素与 MAPK3 结合时的位置偏差最小。这些复合物的 Rg 值以 2.16 nm、2.5 nm 和 2.6 nm 的平均值保持平衡（图 5C）。相应的 SASA 值在平均值 270 nm2 、230 nm2 和 280 nm2 处保持稳定（图 5D）。在 100 ns 模拟期间，MAPK3/SRC/TNF-姜黄素复合物的氢键数分别为 2-5、2-5 和 1-5（图 5E）。RMSF 分析确定了 MAPK3、SRC 和 TNF 蛋白中的关键柔性区域，特别是围绕 MAPK3-姜黄素的氨基酸残基 ILE48、TYR53、VAL56、ILE73、ARG84、THR85、LEU173；GLY276、PHE278、VAL281、SER345、LEU393 用于 SRC-姜黄素；以及 LEU93（B 链）、PHE124（B 链）、ARG82（D 链）、LEU93（D 链）用于 TNF-姜黄素（图 5F-I）。    

图 6. Gibbs自由能分析的结果

复合物的Gibbs自由能分布显示出明显的最小能量阱（图 6A-C），氢键数分别为 5、3 和 2（图 6D-F）。    

【总结与展望】

本研究的meta分析显示，姜黄素可显著降低严重的 R/CIOM 发病率，并有助于缓解疼痛和体重减轻，初步证实了姜黄素治疗R/CIOM 的疗效。基于姜黄素的临床益处，研究进一步采用了网络药理学、分子对接和分子动力学模拟的方法初步探索了姜黄素的机制，确定了 MAPK3 、 SRC 和 TNF 是其作用的关键靶蛋白。结果旨在进一步加速姜黄素的临床开发和利用奠定科学基础。

【作者简介】

雍翔智，口腔医学博士，硕士生导师，副主任医师，广西口腔医学会牙周黏膜病专业委员会委员，广西优秀科普专家，国家三级心理咨询师、国家三级公共营养师、广西医科大学一流学科创新驱动骨干人才、广西医科大学口腔医学院杰出青年人才。主要研究方向口腔感染性疾病防治研究。以第一作者（通讯作者）发表SCI 9篇，目前主持国家自然科学基金青年基金1项、地区项目1项，广西自然科学基金青年基金1项、面上项目1项，曾获得广西医药卫生适宜技术推广二等奖（排名第三）多次获得先进教育工作者、优秀共产党员等荣誉称号。

陶人川，中共党员。口腔医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师。现任广西医科大学口腔医学院、附属口腔医院副院长。兼任中华口腔医学会理事，中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会副主任委员, 全国高等学校口腔医学专业第六届教材评审委员会委员，中国康复医学会口腔康复专委会常委，广西口腔医学会副会长，广西牙周黏膜专委会主任委员、《中华口腔医学杂志》等杂志编委等。广西十百千第二层次人选，广西医学高层次学科带头人培养人选，广西高校中青年骨干教师支撑计划人选，高校优秀人才资助计划人选，国际牙医师学院院士，第十一届全国青联委员。先后留学美国和法国。先后主持国家自然科学基金课题7项，广西自然科学基金重点课题2项，部省级厅级课题十余项。获广西科学技术进步奖二等奖1项。长期从事口腔医学本科和研究生教育教学工作，获评广西医科大学教学名师，课程思政示范课程教学名师等，获广西教学成果奖特等奖等2项。先后参编教材及专著6部，包括全国高等学校研究生规划教材《口腔黏膜病学》、全国高等学校规划专培教材《口腔黏膜病学》，全国高等学校五年制本科口腔医学专业“十四五”规划教材《口腔黏膜病学》（第6版）。

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