作者，Evil Genius
面对社会的不公，如何才能以积极且坦然的心态面对？
本周六开始我们的生化小课---基因组与单细胞空间多组学
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今天我们需要准备的内容是空间转录组联合GWAS的数据分析
参考文章
知识积累
展示疾病相关细胞的空间分布对于理解疾病病理学至关重要。
通过整合空间转录组数据与全基因组关联研究的汇总统计数据，将人类复杂性状（包括疾病）相关细胞以空间分辨率进行定位。
结果1、Overview of gsMap
gsMap的核心原理在于评估：位于空间转录组（ST）数据某个spot中高表达基因内部或附近的遗传变异（主要是单核苷酸多态性SNP），是否在遗传关联层面对特定性状表现出富集效应。每个ST切片需包含全转录组基因表达谱及单个spot的空间坐标。此处"spot"在高分辨率ST平台（如Stereo-seq细胞分bin模式）中指单个细胞，在传统ST平台（如10X Visium）中指细胞簇。gsMap包含三个步骤：
首先，gsMap利用spot同质性解决ST数据稀疏性与技术噪声问题。通过图神经网络（GNN）识别每个焦点spot在基因表达模式和空间位置上的同质spot，通过整合这些同质spot信息计算每个spot的基因特异性评分（GSS），该评分代表每个基因在spot中表达水平的相对排名。
其次，gsMap将每个spot的GSS值分配给基因转录区域上下游各50kb窗口内的SNP，并结合表观基因组数据建立的SNP-基因映射关系，为每个spot生成独特的SNP GSS注释。将每个spot视为SNP注释集，gsMap使用分层连锁不平衡评分回归（S-LDSC）评估具有较高GSS的SNP是否在矫正基线注释后，对性状遗传力贡献显著更大比例。富集P值用于衡量spot与性状关联的统计学显著性。
最后，为量化特定空间区域与性状关联的显著性，gsMap采用柯西组合检验聚合该空间区域内所有单个spot的P值。本质上，gsMap可视为一种在细胞分辨率层面将复杂性状与ST数据进行遗传信息整合映射的方法。
结果2、gsMap验证
Stereo-seq的小鼠胚胎数据，"bin50"分辨率。
使用bin50分辨率数据，并纳入110种复杂性状的公开GWAS汇总统计数据。
gsMap是一种通过整合空间转录组（ST）数据与全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，实现性状相关细胞空间定位的创新方法。该方法通过图神经网络计算基因特异性评分，结合分层连锁不平衡回归分析，能精准识别与复杂性状（如智商、男性型脱发）相关的细胞空间分布模式。在胚胎发育数据验证中，gsMap成功将性状映射至相应器官祖细胞（如智商与外胚层、红细胞指标与内胚层），且错误发现率控制良好。相比传统单细胞分析方法，gsMap首次实现了单细胞分辨率的遗传驱动空间定位，为揭示性状相关细胞的空间组装特征及分子机制提供了新范式。
结果3、将人类复杂性状映射至小鼠脑区
通过gsMap方法将人类复杂性状映射至小鼠脑区，发现：1）皮层与多数性状（如智商、精神分裂症和抑郁症）关联最强，而帕金森病特异性地与黑质/腹侧被盖区（SN/VTA）关联；2）谷氨酸能神经元（Glu-neurons）在脑区-性状关联中贡献最大（中位相关性r=0.73），其中多巴胺能神经元与帕金森病显著相关（r=0.81）；3）不同脑区的Glu-neurons呈现性状特异性分布：海马CA区Glu-neurons与认知性状（智商OR=1.5）和精神分裂症（OR=4.5）高度关联，而中脑Glu-neurons与情绪性状（抑郁症OR=6.7）显著相关。
结果4、Trait-associated neurons in mouse hippocampus
结果5、猕猴前额叶皮层（PFC）空间转录组数据
最后来看看代码，我们以visium数据为例
gsmap quick_mode \--workdir './example_quick_mode/Visium' \--homolog_file 'gsMap_resource/homologs/mouse_human_homologs.txt' \--sample_name 'V1_Mouse_Brain_Sagittal_Posterior_Section' \--gsMap_resource_dir 'gsMap_resource' \--hdf5_path 'Visium_example_data/ST/V1_Mouse_Brain_Sagittal_Posterior_Section.h5ad' \--annotation 'domain' \--data_layer 'count' \--sumstats_file 'Visium_example_data/GWAS/IQ_NG_2018.sumstats.gz' \--trait_name 'IQ'
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