利拉鲁肽（Liraglutide）

利拉鲁肽（Liraglutide）是一种人工合成的GLP-1（胰高血糖素样肽 - 1）类似物多肽，其结构与天然 GLP-1 高度相似，但通过化学修饰使其具备更稳定的药代动力学特性。

一、结构特点

1. 氨基酸序列

   • 利拉鲁肽由37 个氨基酸残基组成，与人天然 GLP-1（7-36）酰胺的氨基酸序列有97% 同源性，仅在第 34 位用精氨酸（Arg）取代了天然 GLP-1 的甘氨酸（Gly），并在第 26 位的赖氨酸（Lys）上连接了一个16 碳棕榈酰脂肪酸侧链（通过谷氨酸 linker 连接）。
   • 这种修饰使其能够与血清白蛋白可逆结合，延长在体内的半衰期（天然 GLP-1 半衰期仅 2 分钟，利拉鲁肽可达 13 小时）。

2. 化学修饰的意义

   • 抗降解：天然 GLP-1 易被二肽基肽酶 - 4（DPP-4）迅速降解，棕榈酰侧链的引入降低了 DPP-4 的酶解作用。
   • 长效性：与白蛋白结合后，避免了肾脏快速清除，实现每日一次给药的便利性。

 

二、合成方法

利拉鲁肽属于重组 DNA 技术合成的多肽药物（尽管此处聚焦非药物视角，但其合成工艺具有典型性。 ）

化学合成

• 通过 ** 固相多肽合成法（SPPS）** 逐步连接氨基酸，构建主链序列，并引入棕榈酰脂肪酸侧链。
• 需精确控制肽链折叠和修饰位点，确保空间结构与天然 GLP-1 类似。