1期临床试验中的联合i3+3设计
1. 背景与动机
1.1 传统3+3设计局限
1.1.1 效率问题
-
传统3+3设计在1期临床试验中应用广泛，但存在效率低下的问题。每次剂量递增需严格遵循固定规则，如0/3患者出现剂量限制性毒性（DLT）则升级，1/3则需扩展至6人，过程繁琐且耗时。
1.1.2 灵活性不足
-
传统方法缺乏灵活性，无法根据实时毒性数据动态调整剂量。一旦进入某剂量组，即使毒性表现异常，也难以灵活改变决策，可能导致错过更优剂量或过度暴露患者于高毒性剂量。
2. i3+3设计基本原理
2.1 核心理念
2.1.1 毒性概率推断
-
i3+3设计的核心是基于毒性概率的置信区间或贝叶斯后验概率来指导剂量调整，而非依赖固定规则。通过统计推断更精准地评估当前剂量的毒性水平，从而做出更科学的剂量调整决策。
2.1.2 目标毒性概率设定
-
目标毒性概率（pT）通常设为20%-30%，如pT=0.25。这是确定剂量调整的关键参考值，所有剂量调整决策均围绕该目标值展开，以确保在安全与效率之间达到平衡。
2.2 区间划分与动态调整
2.2.1 升级区间
-
若当前剂量的毒性概率估计值（或置信区间上限）显著低于pT（如< pT - δ），则进入升级区间。此时说明该剂量的毒性较低，可考虑增加剂量以探索更高疗效水平，同时确保患者安全性。