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Endosialin是一种内皮唾液酸，也称为肿瘤内皮标志物1（TEM1）或CD248，是一种具有C型凝集素样结构域的单跨膜糖蛋白。Endosialin在大多数肿瘤中的癌相关成纤维细胞（CAFs）和周细胞中表达。Endosialin可以通过不同的机制促进肿瘤进展，例如促进肿瘤细胞增殖、粘附和迁移，刺激肿瘤血管生成，并诱导免疫抑制的肿瘤微环境。因此，它被认为是癌症治疗的理想靶点。

CD248的表达分布

CD248主要表达在成纤维细胞，子宫内膜间质细胞，间质细胞，平滑肌细胞，间皮细胞中。在上皮细胞来源的癌症中，内皮素主要在基质细胞中表达，特别是在成纤维细胞和周细胞中，而在间充质细胞来源的肉瘤中，内皮素也在肿瘤细胞中表达。由于其在不同类型的癌症中具有特异性高表达，内皮素被认为是癌症治疗的有效治疗靶点。

（数据来源 uniprot）

CD248的结构

CD248是一种属于C型凝集素域（CTLD）组14家族的I型跨膜糖蛋白，内体素由一个信号引导肽、五个球形胞外结构域（包括一个C型凝集素结构域、一个与Sushi/ccp/scr模式相似的结构域以及三个EGF重复序列）、一个类似黏蛋白的区域、一个跨膜片段和一个短的内质网尾部组成。

（数据来源 uniprot）

CD248在促进肿瘤进展中的作用

内皮素在癌细胞基质（CAFs）和周细胞中表达，这些是TME的重要组成成分，有助于形成免疫抑制的TME，从而促进肿瘤进展。

CD48促进肿瘤增殖粘附迁移

在上皮细胞来源的肿瘤中，内体素可能通过细胞-细胞或细胞-基质相互作用促进肿瘤细胞的增殖、粘附和迁移。CAFs表达的内皮素与肿瘤细胞表达的Mac-2BP/90K结合，促进肿瘤细胞的粘附和迁移。

在间充质细胞来源的肉瘤中，肿瘤细胞表达的内皮素可以与ECM蛋白如FN、Col I和Col IV结合，增强细胞的粘附和迁移，或促进ITGB1与ECM蛋白之间的相互作用，激活FAK-paxillin途径，并促进焦点粘附的形成和转移。从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。

CD248促进肿瘤血管生成

CD248还参与肿瘤血管的生成，内体素被认为是不同癌症类型抗血管生成治疗的有效靶点。周细胞表达endosialin，内皮细胞表达CLEC14A， CLEC14A在内皮-周细胞界面与MMRN2结合，促进肿瘤血管生成。Endosialin可通过激活ERK1/2/c-Fos通路促进周细胞增殖。内皮素可激活周细胞Wnt/β-catenin信号通路，上调OPN和SERPINE1两种促血管生成因子，促进肿瘤血管生成。

CD248诱导免疫抑制性肿瘤微环境

CD248可诱导免疫抑制性TME，其机制可能与调节CD8+T细胞的浸润和耗竭或M2型巨噬细胞的募集和极化有关。

（数据来源 Lu S, et al. Theranostics. 2024）

CD248的靶向治疗

由于CD248的促肿瘤功能，它被认为是一种有效的抗肿瘤靶点，适用于内皮素阳性肉瘤以及多种具有内皮素阳性基质或血管的肿瘤。已经开发出多种特异性靶向CD248抗体，并设计了不同的针对内皮素的策略。

MORAb-004（Ontuxizumab）是小鼠抗人内皮素抗体Fb5的人源化版本，是第一个应用于临床试验的癌症治疗抗体。由于它单独应用时无法产生有效的抗肿瘤效果；因此，研究人员尝试追求其他针对内体素的靶向治疗策略，如放射免疫疗法、ADC（抗体偶联药物）、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）、BiTEs（双特异性T细胞衔接器）、免疫毒素、免疫脂质体、纳米颗粒甚至DNA疫苗。

hMP-E-8.3是这一种抗体药物偶联物，它在体外显示出强大、特异且依赖于靶点的杀伤活性，并在基于细胞系的人类骨肉瘤模型中实现了持久的肿瘤生长抑制。内皮素是一个有吸引力的骨肉瘤治疗靶点，并且针对内皮素的ADC有潜力被开发成为这些恶性肿瘤的生物治疗药物。

Fierle等利用两种内皮素scFvs（1C1m和7G22）构建了两种类型的CAR-T细胞和可溶性双特异性三价衔接器，称为TriloBiTEs（tBs）。他们证明两种类型的CAR-T细胞能够特异性识别内皮素阳性的靶细胞并被激活；tBs可以将T细胞定向导向内皮素阳性的靶细胞，全身递送1C1m-tB可以有效地阻止异种移植模型中尤文肉瘤肿瘤的建立。这些数据进一步证实了内皮素可作为T细胞介导的免疫治疗的一个有希望的靶点。

（数据来源 Lu S, et al. Theranostics. 2024）

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