AIDD - 自主决策实验室 Intrepid Labs 介绍

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Intrepid Labs，构建 VALIANT 平台，即 自主驱动实验室(Self-Driving Lab) 平台，开创 自主决策药物制剂(Autonomous Drug Formulation)。Intrepid Lab 于 2023 年从多伦多大学(University of Toronto) 剥离出来，通过 闭环实验(Closed-Loop Experimentation)、机器人技术(Robotics) 和机器学习(Machine Learning) 加速药物开发。

VALIANT /ˈvæliənt/ (勇敢的) 缩写
Versatile Autonomous Laboratory for Intelligent and Accelerated Nanomedicine and Therapeutics，智能加速纳米药物和疗法的多功能自主实验室

Intrepid Labs 使命是 加速治疗药物的研发，性能与特性更优 (fast-track therapeutics development with improved properties and performance)。通过 主动机器学习 (Active Machine Learning)、先进机器人 (Advanced Robotics) 与 资深制药专业知识 (Deep Pharmaceutical Expertise) 的融合，彻底革新下一代药物产品的设计。凭借独特的闭环技术，让每一个待研发的分子都蕴含创新。

VALIANT 技术平台

VALIANT 结合人工智能与机器人技术，研发下一代药物。制剂(Formulations) 将 活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredients) 转化为 可行的药物(Viable Medicines)。Intrepid 的专有平台 VALIANT 使用 AI 和机器人技术，加速开发 完全优化(Fully Optimized) 的药物制剂。

Paper: Machine learning models to accelerate the design of polymeric long-acting injectables

1. 加速药物产品开发 (Accelerating drug product development)

搭建 模块化、自主化的实验室，使用 数据驱动(Data-Driven) 的 实验规划 (Experiment Planning) 优化 制剂组成(Formulation Compositions)，使用 机器人实验室设备(Robotic Laboratory Equipment)，并行地准备和表征制剂候选物。

2. 智能实验事半功倍 (Smarter experimentation lets us do more with less)

VALIANT 通过使用 主动学习(Active Learning)，取代效率低下的传统 实验设计(DoE，Design of Experiment) 流程。VALIANT 制备和测量的每一个制剂都是 信息量最大化(Maximally Informed)，确保接触的每一种药物都为成功做好了准备。

• 用更少的训练数据，获得 准确的可预测机器学习(ML)模型 。
• 用 更少的实验 和 更少的材料 优化制剂。
• 通过 下游药物研发测量 ，丰富实验设计。

3. 广泛频谱模块化(Broad spectrum modularity)

VALIANT 的 制备和特征化设备(Preparation and Characterization Equipment)，具有广泛的可重构性(Reconfigurable)，实现与 所有药物制剂类型 兼容的定制工作流程。

4. 灵活性以适应任何制剂类型 (Flexibility to accommodate any formulation type)

VALIANT 的制剂工作流程，配置为支持 任何制剂类型(Any Formulation Type) 的开发，从 注射型贮库制剂 (injectable depots) 到 固体剂型 (solid dosage forms)，再到用于药物 非肠道给药 (parenteral administration) 的 纳米颗粒 (Nanoparticles)。闭环实验 (Closed-Loop Experimentation) 方法，仅需极少的药物样本，即可收敛到领先的制剂候选物，吞吐量范围从每天数十个到数百个独特的配方。

设计 (Design) - 构建 (Build) - 测试 (Test) - 学习 (Learn)

Intrepid Labs 背景

Intrepid Labs 是多伦多大学的创业公司。Intrepid 的平台 VALIANT 源于药物制剂 自主驱动实验室(Self-Driving Lab) 的构想，由 Christine Allen 教授和 Frank Gu 教授 共同领导。Intrepid Labs 将 人工智能(AI)、自动化(Automation) 和 制剂科学(Formulation Science) 方面，进行商业化，目标是解决制药行业，最容易被忽视的瓶颈之一：

• 药物制剂。长期以来，制剂步骤一直被视为药物开发中必要，人工操作的阶段，通常是导致后期临床失败和产品上市延迟的原因。
• Intrepid Lab 从根本上改变这一现状，而非渐进式地改进。
• 对于制药公司而言，将更好的制剂推向临床存在着尚未开发的机遇。目前，99.9% 的最终制剂在药物发布前，从未被探索过。

Intrepid Labs 受益于丰富创新生态系统的深度融合，入驻在 强生(J&J) 的 JLABS 孵化器 中，参与 Vector Institute 的 FastLane 项目，接触到最前沿的 AI 人才和资源。

Intrepid Labs 平台

Intrepid 平台的核心是 VALIANT（Versatile Autonomous Laboratory for Intelligent and Accelerated Nanomedicine and Therapeutics，智能加速纳米药物和疗法的多功能自主实验室）。模块化且完全自主的实验室(Modular and Fully Autonomous Laboratory)，融合 机器人技术(Robotics)、人工智能驱动的实验设计(AI-Driven Experimental Design)、高通量实验(High-Throughput Experimentation)。使命是，将制剂科学从 试错法(trial-and-error) 转变为 数据驱动的工程问题。

制剂团队，测试的化学空间范围较为狭窄，通常依赖于历史先例。相比之下，VALIANT 使用 闭环机器学习算法，每天生成和测试 数百种制剂。系统 迭代学习和适应，仅使用不到 1 克的输入化合物即可收敛到最佳成分。

模块化的自动驾驶实验室，在通过整合3个基础层，从根本上压缩实验周期，即 AI 驱动的实验设计(AI-Driven Experimental Design)、机器人湿实验室自动化(Robotic Wet Lab Automation)、闭环优化(Closed-Loop Optimization)。

1. AI 驱动的实验设计 (AI-Driven Experimental Design)

VALIANT 的核心是使用 贝叶斯优化(Bayesian Optimization)、主动学习(Active Learning)、物理信息机器学习模型(Physics-Informed Machine Learning Models)，优先选择在每次迭代中产生最大信息的实验。使得系统能够高效地探索 高维制剂空间(High-Dimensional Formulation Spaces)，通常涉及超过 $10^6$ 种 潜在组合(Potential Combinations)，包括 辅料(Excipients)、活性药物成分 (API, Active Pharmaceutical Ingredient)、溶剂(Solvents)、表面活性剂(Surfactants) 和 处理参数(Processing Parameters) 的潜在组合。流程如下：

1. 活性成分 (Active agent)
2. 机器学习驱动的制剂组合选择 (ML-driven selection of formulation composition)。
3. 自动化制备与特征化 (Automated preparation and characterization)
4. 使用新配方数据重新训练机器学习模型 (Re-train ML model on new formulation data)
5. 创新制剂 (New formulation)

2. 机器人湿实验室自动化(Robotic Wet Lab Automation)

如果选定候选物，VALIANT 部署 机器人平台(Robotic Platforms) 执行以下操作：

• 以微克到毫克的规模精确称重、混合和处理样品。
• 使用在线和离线分析，例如 DLS (🔬Dynamic Light Scattering，动态光散射) 、HPLC ( 🧪 High Performance Liquid Chromatography, 高效液相色谱)、流变学 ( ⚖️ Rheometry)、溶出度(💧Dissolution)，表征实验输出。
• 在并行化的工作流程中运行，根据复杂程度，每天的通量范围，从数十到数百种制剂。

3. 闭环优化(Closed-Loop Optimization)

输出数据会立即被 VALIANT 的机器学习模型 读取(ingested)，用于更新预测并且改进下一轮实验，从而减少对人为干预的需求，避免对于历史或文献制剂的偏见。这种 构建-测试-学习循环(Build-Test-Learn loop)，将曾经的手工过程，转变为可扩展、数据驱动的系统。

平台在以下方面具有灵活性：

• 剂型(Dosage Forms)： 口服固体、长效注射剂、纳米颗粒。
• 分子类型(Molecule Types)： 小分子、生物制品、难溶性 API。
• 目标(Objectives)： 溶解度、稳定性、持续释放、生物利用度。

之前研究描述应用机器学习模型加速长效注射剂设计，从而减少耗时且昂贵的实验研究需求的潜力。将机器学习技术应用于聚合物长效注射剂药物制剂设计的研究。

长效注射剂 (Long-Acting Injectable, LAI) 传统和数据驱动的配方开发方法示意图。

1. 获得 FDA 批准的 LAI 制剂，所选用的给药途径，即 Intramuscular (肌内注射)、Subcutaneous (皮下注射)、Intraarticular (关节内注射)。
2. 在 LAI 研发过程中，常用的典型 试错循环(Trial-and-Error)，称为 传统 LAI 制剂研发(Traditional LAI formulation development)。
   • Preparation and characterization of drug loaded formulations and identification of lead candidates.
     • 药物载体制剂的制备与表征，以及先导候选物的筛选。
   • Release experiment optimization.
     • 释放实验的优化
   • Determination of in vitro release profile.
     • 体外释放曲线测定
3. 在研究中，用于训练和分析 机器学习(ML)模型 ，加速新的 LAI 系统设计的流程，称为 数据驱动的 LAI 制剂研发(Data-driven LAI formulation development)。
   • Model training and hyper-parameter optimization based on nested cross-validation.
     • 基于网格交叉验证的模型训练与超参数优化。
   • Optimal model analysis (feature correlation/clustering, SHAP analysis, and model interpretation)
     • 最优模型分析，特征相关性/聚类、SHAP 分析和模型解释。
   • Prospective study and formulation characterization.
     • 预见性研究与制剂表征

SHAP：SHapley Additive exPlanations，沙普利加性解释，把模型的一次预测结果看成红利，把每个特征看成股东，然后按股东对红利的真实贡献来分配收益。最终给出的 SHAP 值就是，每个特征在这次预测中具体拉高了或拉低了多少的输出，单位与模型输出相同，可正可负。

即：

挑战

颠覆制药制剂市场，超过90%的候选药物在临床中失败，通常是由于 药代动力学不足(Inadequate Pharmacokinetics)。

Intrepid 的 VALIANT 在：

• 缩短时间线，降低研发管线的风险。
• 实现 个性化和精准制剂 (Personalized and Precision Formulations)。
• 通过 优化再制剂 延长专利寿命。
• 通过 器官芯片集成(Organ-On-Chip) 减少对动物模型的依赖。

关键挑战依然存在：

• AI 驱动制剂的监管路径 探索。
• 罕见或新型药物类别 数据限制。